Traditionell finden am ersten Tag des ASH-Kongresses immer die "Education Sessions", Grundlagensitzungen, statt. Diese geben Hämatologen einen Gesamtüberblick über eine bestimmte Leukämie oder ein Lymphom, inklusive dem derzeitigen Stand der Standardtherapie, aktuellen Herausforderungen, Ergebnissen aktueller klinischer Studien und dem Ausblick auf die Zukunft. In diesem Jahr hielten Prof. Neil Shah (USA), Prof Andreas Hochhaus (Jena, Deutschland) und Junia V. Melo (Australien) Präsentationen über den Stand der CML-Therapie. Hier unsere Zusammenfassung aus Patientensicht.

Prof Neil Shah (USA):
"Optimale Erstlinientherapie und Optionen für Patienten mit Resistenz gegen Tyrosinkinasehemmer"

Große Erfolge - aber nicht für alle Patienten: Shah begann mit den  8-Jahres-Ergebnissen der IRIS-Studie, in der nur 7% aller CML-Patienten unter Imatinib-Erstlinientherapie in den 8 Jahren an den Folgen der CML verstarben. Schwere Nebenwirkungen waren vergleichsweise selten und wurden binnen der ersten zwei Jahre der Therapie immer seltener.  Shah stellte jedoch heraus, dass 37% aller Patienten in der Studie auf andere Therapien wechseln mussten, weil sie entweder nicht auf Imatinib ansprachen, dagegen resistent wurden, oder das Medikament nicht vertrugen. Resistenzen traten meist in den ersten 3-4 Jahren der Therapie auf. Die Resistenzmechanismen variierten: einerseits von BCR-ABL abhängige Mechanismen wie Mutationen der BCR-ABL-Kinase, Genamplifizierung oder zellinterne Wirkstofftransportmechanismen, andererseits BCR-ABL-unabhängige Mechanismen wie epigenetische Veränderungen, oder Aktivierung anderer Zellvermehrungsmechanismen.

Therapie-Meilensteine: Shah hob die ELN-Therapieempfehlungen und die darin enthaltenen Zeitkritierien für Therapieversagen und suboptimales Ansprechen hervor. Wenn Patienten unter Imatinib binnen der ersten 18 Monate kein optimales Ansprechen erreichen, was bei etwa der Hälfte aller CML-Patienten der Fall ist, bedeutet dies, dass die Fünf-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 96% auf 74% sinkt. Es wurde betont, dass das Unterschreiten von 10% BCR-ABL in den ersten 3 Monaten mit einer verbesserten Prognose einhergeht.

Verbesserung des Ansprechens: 

Die französische SPIRIT-Studie hat ein deutlich verbessertes Ansprechen unter der Kombination von Imatinib mit pegyliertem Interferon im Vergleich zur Imatinib-Monotherapie gezeigt, während die deutsche CML-Studie IV keinen Vorteil der Zugabe von (nicht-pegyliertem) Standard-Interferon zeigte. Betrachte man die neuen Zweitgenerationsmedikamente in Erstlinientherapie, sei mittlerweile klar nachgewiesen, dass eine Progression in fortgeschrittene Phasen der Erkrankung unter Dasatinib und Nilotinib deutlich seltener auftraten als unter Imatinib, während die Nebenwirkungsraten vergleichbar waren.

Sind die neuen Tyrosinkinasehemmer besser als Imatinib? Die große Frage bleibt weiter unbeantwortet. Während die Wirksamkeit der neuen Medikamente deutlich besser ist, brauchen Themen wie Nebenwirkungen (wie QT-Verlängerung und arteriale Fragen unter Nilotinib, oder Bluthochdruck und Pleuraergüsse unter Dasatinib) und ökonomische Fragestellungen (da beide Medikamente deutlich teurer sind als Imatinib) weitere Untersuchungen. 

Die Zweitgenerationsmedikamente sind deutlich teurer. Sie zeigen laut Shah jedoch auch Potential für Kosteneinsparungen, z.B. seltenere Krankheitsfortschritte in teurer zu behandelnde Blastenphasen, weniger Diagnostikkosten durch schnelleres Erreichen von kompletten zytogenetischen Remissionen, und höheres Potential für Therapiestopp in kompletter molekularer Remission.

Ob jedoch schnelleres Ansprechen auch zu besseren Überlebensraten führt, und ob Erstlininentherapie mit Dasatinib/Nilotinib wirklich Imatinib mit frühzeitigem Wechsel auf die Zweitgenerationsmedikamente bei suboptimalem Ansprechen ist, muss noch weiter untersucht werden. Um diese Fragen zu klären, werden Studien folgende Themen untersuchen:

• Früher Therapiewechsel bei Patienten, die mehr als 10% BCR-ABL nach 3 Monaten Therapie aufweisen
• Ersttherapie mit Nilotinib/Dasatinib, und in Remission dann Wechsel zu Imatinib
• TKI-Therapiestopp bei Patienten in guter molekularer Remission (MMR)

Zusammenfassend sagte Shah, dass das nächste Jahrzehnt neue kurative (heilende) Therapiestrategien bringen würde, aber um diese zu finden, sei es essentiell, dass Patienten weiterhin an klinischen Studien teilnähmen.

Andreas Hochhaus (Universitätsklinikum Jena):
"CML als chronische Erkrankung behandeln"

Andreas Hochhaus hib den großartigen Fortschritt der CML-Therapie in den letzten 20 Jahren hervor. Dank einer nahezu normalen Lebenserwartungen wären im Jahr 2050 rund 250.000 Menschen am Leben, die CML haben oder hatten. Das aktuelle Verständnis der dreiphasigen CML, von der chronischen über die akzelerierte Phase hin zur Blastenkrise, würde heute durch ein lineares Modell der Krankheitsevolution ersetzt, in der die CML zunehmend instabil würde. Um das zu illustrieren, stellte Hochhaus eine kürzlich erschienene Studie vor, in der die unterschiedlich starken Einflüsse verschiedener chromosomaler Veränderungen auf die Überlebenswahrscheinlichkeiten der CML nachgewiesen wurden. Er hob die Ergebnisse der deutschen CML-IV-Studie hervor, die einen deutlichen prognostischen Nachteil von Patienten nachwiesen, die nicht innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn den BCR-ABL-Wert von 10% unterschritten.

Verlaufskontrolle: Hochhaus bestonte, dass eine Knochenmarkuntersuchung bis zum Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission durchgeführt werden sollte. Eine PCR sollte danach alle 3-6 Monate durchgeführt werden. Mutationsanalysen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Imatinib-Therapie versagte, oder wenn mindestens ein fünffacher Anstieg der BCR-ABL-Werte bei gleichzeitigem Verlust der MMR (BCR-ABL >0,1% nach Internationaler Skala) zu beobachten sei.

Nebenwirkungen von TKIs: Aktuelle Tyrosinkinasehemmer (TKI) wirken auch auf Mechanismen außerhalb von BCR-ABL ein. Diese "Off-Target-Effekte" sind die Ursache für Nebenwirkungen, die unter aktuellen CML-Therapien häufig zu beobachten sind:

• Zytopenien, die durch BCR-ABL-, KIT- und SRC-Hemmung der TKIs entstehen
• Immuneffekte durch die ABL- und SRC-Hemmung vom TKIs entstehen, vor allem bei Dasatinib
• Flüssigkeitseinlagerung (Ödeme) durch die Hemmung von PDGFR und SRC, vor allem bei Imatinib und Dasatinib
• Herz und Haut, vor allem durch KIT-Hemmung von Imatinib und Nilotinib
• Phosphatstoffwechsel und Knochenwachstum durch Einflüsse von TKIs auf den Knochenstoffwechsel
• Zuckerstoffwechsel durch KIT- und PDGFR-Hemmung - Imatinib senkt und Nilotinib erhöht den Zuckerwert, relevant für Diabetespatienten
• Durchfall

Rolle der Transplantation bei CML: Durch die Erfolge der TKI-Therapie macht ist die CML mittlerweile nur noch für 3% aller durchgeführten Stammzelltransplantationen die Ursache. Hochhaus hob jedoch hervor, dass die Transplantationen bei Hochrisiko-CML-Patienten generell heute zu spät durchgeführt würden. Er gab auch zu bedenken, dass in Ländern mit niedrigem Bruttoinlandsprodukt die Transplantationskonten niedriger als die Kosten einer lebenslangen TKI-Therapie seien.

Therapietreue: Verschiedene Faktoren beeinflussen die fehlende Therapietreue bei CML-Patienten. Hochhaus hob die gute Arbeit der Therapietreue-Studie des CML Advocates Network hervor, die zeigte, dass etwa ein Fünftel aller CML-Patienten das Auslassen von Dosen zugab, und 7 von 8 Patienten das Vergessen der Einnahme als Grund angaben. In Bezug auf Hilfsmittel zur Verbesserung der Therapietreue betonte er aber, dass Patienten nicht jeden Tag daran erinnert werden wollen, dass sie CML haben.

Schwangerschaft: Erfahrungen von 180 Schwangerschaften bei Frauen unter Imatinib wurden berichtet. 63 Kinder wurden gesund geboren, 35 entschieden sich für einen Schwangerschaftsabbruch, 12 zeigten einen Geburtsfehler des Babys, und es gab 18 Fehlgeburten. Von den 60 Schwangerschaften, bei denen die Männer Imatinib erhielten, gab es keinen Bericht über Schwierigkeiten bei der Empfängnis, Schwangerschaft, Geburt oder Geburtsfehlern. Lediglich ein Fall wurde berichtet, in der in einer Familie bei beiden Söhnen derselbe Geburtsfehler vorlag.

Wenn junge Frauen mit CML schwanger werden sollen, wird vorgeschlagen, dass diese vor der Empfängnis mindestens 24 Monate in guter molekularer Remission (MMR, BCR-ABL <0,1% IS) sein sollten. Eine Wartezeit zum "Ausspülen" des Wirkstoffs aus dem Blut sei nicht erforderlich. In der Schwangerschaft sollte keine Therapie erfolgen, solange die Patienten in MMR seien, und die Erkrankung mit PCR regelmäßig überwacht werden. Interferon-Alpha könnte im zweiten Schwangerschaftstrimester angewandt werden, wenn die PCR ansteige. Stillen werde nicht empfohlen.

Rolle von Patientengruppen: Hochhaus hob die CML als außergewöhnliche Erfolgsgeschichte für die Patientenvertretung hervor, wie sie bei anderen Krebserkrankungen nur selten zu beobachten sei. CML-Patientenvertreter seien ein glaubwürdiger Partner von Ärzten und der Industrie geworden, und eine unabhängige politische Stimme zu den Themen Zugang zu Therapien und Diagnostik, Erstattung von Therapien, und Patienteninformation.

Zukunft der CML-Therapie: Hochhaus schloss damit, dass die Zukunft der CML-Therapie einen dreiphasigen Therapieansatz zeigen könne:

• Einleitungstherapie mit den aktivsten BCR-ABL-Hemmern oder Kombinationstherapien, bis eine tiefe molekulare Remission (MR4 = BCR-ABL/ABL 0,01% oder MR4,5 = 0,0032%) mindestens zwei Jahre lang erreicht sei,
• dann eine zweijährige Konsolidierungsphase, in der auf die Beseitigung der Resterkrankung bei gleichzeitig akzeptablen Nebenwirkungen abgezielt würde,
• nachfolgend mit TKI-Therapieabbruch, entweder ohne weitere Therapie oder mit niedrig dosierter Interferon-Erhaltungstherapie

Junia V. Melo (Australien):
"Minimale Resterkrankung und Therapieabbruch: Können wir eine Heilung erreichen?"

In ihrer Präsentation hob Melo hervor, dass "funktionale Heilung", in der die CML unter kontinuierlicher Therapie unter vollständiger Kontrolle gehalten würde, nur als Teilerfolg gewertet werden könne. Gründe:

• chronische Nebenwirkungen, die die Lebensqualität beeinflussen,
• spät auftretende Auswirkungen einer Langzeittherapie,
• Therapiekosten, und
• 'umherschleichende' Resterkrankung

Lebensqualität: In Bezug auf die Lebensqualität hob Melo die kürzliche Lebensqualitäts-Studie der italienischen CML-Studiengruppe hervor. In dieser berichteten CML-Patienten, dass sie an folgenden Nebenwirkungen litten (in Reihenfolge der Häufigkeit): Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Ödeme, Hautprobleme, Durchfall, Kopfschmerz, Bauchschmerzen und Übelkeit.

Kosten: Die finanziellen Bürden der 'funktionalen Heilung' bleiben signifikant - die Französische STOP_Studie berichtete, dass sie die Kosteneinsparungen des Gesundheitssystems für die Teilnehmer der STIM-Studie aufgrund des Therapiestopps der Teilnehmer auf rund 4 Millionen Euro schätzte.

Ist die Stammzelltransplantation wirklich heilend? Unter Betrachtung der Ergebnisse der Stammzelltransplantation bei CML merkte Melo an, dass aufgrund einer Sterblichkeit von 30-50% in 5-10 Jahren, der Tatsache, dass die chronische GvHD einen "hohen Preis" darstelle, und das Fortbestehen von geringen BCR-ABL-Mengen nach der Transplantation bei etwa einem Drittel der Patineten, sich schon die Frage stelle, wie geheilt CML-Patienten in kompletter Remission nach Transplantation wirklich seien.

Können Tyrosinkinasehemmer heilen? Melo hob die französische 'STIM'-Stopp-Studie hervor, bei der 59% aller Imatinib-Patienten nach Absetzen der Medikation einen Verlust ihrer Komplettremission erlitten. In einer anderen STOP-Studie der Franzosen überschritten 36% der Patienten, die unter Nilotinib oder Dasatinib eine komplette molekulare Remission erreicht hatten, binnen 18 Monaten die gute molekulare Remission (MMR, 0,1%). Die Rückfälle schienen von der Dauer der Therapie vor Stop sowie mit Sokal-Risikoscore des Patienten zusammenzuhängen. Eine weitere Studie habe kürzlich nachgewiesen, dass bei nahezu allen "PCR-negativen" Patienten bei Anwendung einer noch empfindlicheren DNA-basierten PCR noch eine Resterkrankung nachgewiesen werden konnte. Daher sei die Frage, ob "komplette molekulare Remission" eine falsche Versprechung gewesen sei.

Um dies zu untersuchen, erklärte Melo die aktuellen Modelle der Dynamik, wie die CML auf TKI-Therapien reagierte. Diese folge einem dreiphasigen Modell, mit einem ersten schnellen Abfall der CML-positiven Blutzellen, dann einer Auslöschung der Vorläuferzellen, gefolgt von einer langsamen Auszehrung der restlichen CML-Stammzellen bei einem Teil der Patienten, was potentiell zu einer Ausrottung der CML-Stammzellen unter Langzeit-TKI-Therapie führen könne.  Die Unterschiedlichkeit der Beobachtungen bei verschiedenen CML-Patienten sei jedoch unbekannt und könne durch individuell fehlende Therapietreue, durch Resistenz auf niedrigem Niveau, oder durch Heterogenität der Krankheitseigenschaften beeinflusst sein.

Angriff auf CML-Stammzellen: Vier Strategien werden momentan von Forschern mit neuen Therapien erprobt:

• Hemmung der Erhaltungsmechanismen von Stammzellen
• Beendigung des Schlafens von Stammzellen, um sie wieder empfindlich für TKIs zu machen
• Differenzierung der Stammzellen anstoßen, um sie funktional (und damit therapieempfindlich) zu machen
• Auslösen des Zelltods von Stammzellen

Zusammenfassend meinte Melo, dass der Therapiestop eine Option für eine Minderheit der CML-Patienten sei - auch wenn es unklar bleibe, welcher Dauer der kompletten molekularen Remission "lang genug" sei, um dies zu tun. Für alle anderen Patienten würden neue Medikamente oder immunologische Ansätze benötigt, um gezielt die leukämischen Stammzellen anzugreifen. Außerdem würden neue Diagnostikmethoden benötigt, um den Effekt dieser neuen Methoden überhaupt messen zu können.

Zusammenfassung
von Jan Geissler und Fotos von Giora Sharf
San Diego, 13. Dezember 2011

Siehe auch weitere Artikel

ASH 2011: Die aus Patientensicht wichtigsten Neuigkeiten zur CML