Trotz der Fortschritte der Therapie der CML mit Tyrosinkinaseinhibitoren haben Patienten, bei denen Nilotinib oder Dasatinib versagen, oder Patienten mit T315I-Mutation, bisher keine medikamentöse Therapieoption. Ponatinib (Laborname AP24534) ist ein in Tablettenform verfügbarer pan-BCR-ABL-Inhibitor, der gegen BCR-ABL und alle untersuchten Mutationen einschliesslich der gegen alle anderen TKIs resistenten T315I-Mutation wirksam ist. Das Molekül wurde speziell dafür entworfen, die T315I-Mutation in der BCR-ABL-Tasche zu überwinden. Auf ASH wurden nun die 5-Monats-Daten der Phase-II-Studie mit Ponatinib vorgestellt.

Die PACE-Studie (Ponatinib Ph+ALL und CML-Evaluation) wurde im September 2010 gestartet. Das Ziel dieser internationalen, einarmigen Phase II-Studie ist die Feststellung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ponatinib. Patienten mit refraktärer CML in chronischer (CP), akzelerierter (AP) oder Blastenphase (BP) oder mit Ph+ALL, die gegenüber Dasatinib oder Nilotinib resistent oder intolerant sind oder mit der resistenten T315I-Mutation bekamen 45mg Ponatinib einmal täglich oral in einer von 6 Patientengruppen verabreicht:

Das primären Untersuchungsziel der Studie sind gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) für Patienten in chronischer Phase und gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR) für Patienten in akzelerierter oder Blastenphase sowie mit ALL. Als weitere Ziele sind die klinischen und molekularen Ansprechraten, die molekulargenetischen Veränderungen und die Arzneimittelsicherheit genannt.

Zum Zeitpunkt der Analyse waren 449 Patienten in der Studie. Sie nimmt keine weiteren Patienten auf. 271 Patienten waren bei Studieneinschluss in chronischer Phase, davon 64 mit T315I-Mutation; 79 in akzelerierter Phase (19 mit T315I), und 94 in CML-Blastenkrise oder Ph+ALL (46 mit T315I). Insgesamt hatte die Hälfte der Patienten zuvor alle 3 TKIs (Imatinib, Dasatinib und Nilotinib) erhalten, weitere 39% Imatinib und eines der Zweitgenerationsmedikamente. Die mittlere Dauer seit erster Diagnose bis zum Start mit Ponatinib betrug 6.2 Jahre.

Insgesamt hatten 129 Patienten die T315I-Mutation. Die häufigsten anderen Mutationen waren F317L, F359V, G250E, Y253H, V299L, E255V und M244V. Bis jetzt verblieben 301 (67%) der Patienten unter Therapie mit Ponatinib, 33% haben die Therapie abgebrochen: 50 Patienten (11%) wegen Progression (35 davon in Blastenphase/ALL); 12 Patienten (3%) wegen fehlendem Ansprechen, 35 (8%) wegen Nebenwirkungen (3 Schmerzen, 3 Thrombopenie, je einer mit Hämorrhagie, Bewustlosigkeit, Enterocolitis, Lebertoxizität und pleuropericardialer Effusion nach Überdosis). 16 Patienten (4%) starben, davon 11 in Blastenkrise oder ALL.

Die wichtigsten Nebenwirkungen (>=10%) von Ponatinib waren Thrombozytopenie (31%, 25% schwer), Hautausschlag (32%, 3% schwer), Trockene Haut (24%), Bauchschmerzen (19%, 5% schwer), Kopfschmerzen (17%), Müdigkeit (15%), Muskelschmerzen (14%), Gelenkschmerzen (14%), erhöhte Leberwerte (14%), Übelkeit (12%), Erbrechen (11%), Bauchspeicheldrüsenentzündung (6%, 5% schwer).

Von den Patienten in chronischer Phase erreichten 39% eine komplette zytogenetische Remission - 58% der Patienten mit T315I-Mutation und 33% der Patienten mit Intoleranz oder anderen Mutationen. 33% der Patienten mit T315I-Mutation erreichten gar eine gute molekulare Remission (BCR-ABL <0,1%). In akzelerierter Phase erreichten 24% der T315I-Patienten und 11% der anderen Patienten eine komplette zytogenetische Remission.

Schlussfolgerung

In dieser ersten Analyse der PACE-Studie zeigt Ponatinib ein gutes Sicherheitsprofil ähnlich dem aus der Phase I-Studie. Die ersten Daten nach relativ kurzer Therapiedauer weisen auf eine substantielle anti-leukämische Aktivität von Ponatinib in diesen bereits schwer vorbehandelten Patienten und Patienten mit multiresistenter T315I-Mutation hin. Die Ansprechraten verbessern sich über die Zeit noch weiter. Die Studienärzte schließen dahe, dass Ponatinib das Potential einer vielversprechenden Therapieoptionen für multiresistente CML oder im Falle eines CML-Rezidivs ist.

Erweitertes Zugangsprogramm

Die Studie nimmt keine weiteren Patienten auf. Ein erweitertes Zugangsprogramm wurde jedoch gestartet. Patienten, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllen würden, können über dieses Zugangsprogramm in den (deutschen) Studienzentren der PACE-Studie Zugang zu Ponatinib erhalten. Das Unternehmen bereitet zudem auch eine Erstlinienstudie vor.

Quelle:
ASH-Präsentation von Dr. Jorge Cortes, MD Anderson, "Initial Findings from the PACE Trial: A Pivotal Phase 2 Study of Ponatinib in Patients with CML and Ph+ ALL Resistant or Intolerant to Dasatinib or Nilotinib, or with the T315I Mutation", sowie Gespräche während ASH. Übersetzung und Zusammenfassung von Niko und Jan.

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