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In der ENESTnd-Studie zeigte Nilotinib eine gegenüber XImatinib überlegene Wirksamkeit in neu diagnostizierten Patienten mit XChronisch-Myeloischer Leukämie (CML) in chronischer Phase, einschliesslich einer signifikant reduzierten Progressionsrate in die akzelerierte Phase oder XBlastenkrise während der Behandlung. Hier wurde das Auftreten von Mutationen während der Behandlung und ihr Einfluss auf das Ansprechen untersucht. Bei XXASH wurden die Daten zur Häufigkeit von Mutationen und ihr Einfluss auf die Wirksamkeit nach einer Nachsorgedauer von mindestens 36 Monaten präsentiert.

Methode: Patienten mit CML in chronischer Phase wurden randomisiert und mit Nilotinib 300mg zweimal täglich (282 Patienten), XNilotinib 400mg zweimal täglich (281 Patienten) oder XImatinib 400mg täglich (283 Patienten) behandelt. Die Mutationsanalyse wurde durch Direktsequenzierung der Kinasedomäne (Aminosäuren 230-490, XXXSensitivität 10%-20%) in einem zentralen Labor an den folgenden Zeitpunkten durchgeführt: Zum Start, nach einem 5-fachen Anstieg des XBCR-ABL-Spiegels, bei fehlendem guten molekulares Ansprechen (MMR) nach 12 Monaten, Verlust von MMR oder Therapieunterbrechung.

Ergebnisse: Nach einer Nachsorgedauer von mindestens 24 Monaten wiesen doppelt so viele Patienten unter Imatinib (20 Patienten) Mutationen auf wie unter Nilotinib 2x300mg (10 Patienten) und Nilotinib 2x400mg (8 Patienten), wobei die meisten Mutationen bei Patienten mit mittlerem oder hohem SOKAL-Risikoscore auftraten . Von den Patienten, bei denen Mutationen unter Imatinib auftraten, hatte die Mehrheit (65%) Nilotinib-sensitive, aber Imatinib-resistente Mutationen, wohingegen Nilotinib das Auftreten Nilotinib-sensitiver Mutationen verhinderte. Die Häufigkeit von T315I-Mutationen war für alle Studienarme ähnlich (XXXNilotinib 2x300mg, 3 Patienten; Nilotinib 2x400mg, 2 Patienten und Imatinib 400mg, 3 Patienten). Die meisten (6 von 8) dieser T315I-Mutationen wurde innerhalb der ersten 12 Monate der Therapie entdeckt. Alle ausser einem Patienten mit T315I-Mutation hatten ein hohes Sokal-Risiko; der eine Patient hatte ein mittleres Sokal-Risiko. Insgesamt, für alle drei Studienarme zusammen, betrug die Häufigkeit aller Mutationen 14% für Patienten, die nach 6 Monaten einen XXXBCR-ABL-Wert von >10% aufwiesen, und 4% für Patienten mit einem XBCR-ABL-Wert <10% nach 6 Monaten. Die Mehrheit der Patienten mit Mutationen wiesen ein suboptimales Ansprechen oder Therapieversagen auf, alle Patienten mit T315I hatten ein suboptimales Ansprechen oder Therapieversagen.

Von den Patienten mit Mutationen erlitten während der Behandlung 1 von 10 Patienten unter XNilotinib 2x300mg, 2 von 8 Patienten unter Nilotinib 2x400mg und 7/20 Patienten unter Imatinib 400mg eine Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise. Nicht alle Fälle einer XProgression in die akzelerierte Phase oder in die Blastenkrise, Verlust des vollständigen zytogenetischen Ansprechens sowie Verlust der XMMR waren auf BCR-ABL-Mutationen zurückzuführen. Von den Patienten, die eine gute molekulare XXRemission erreichten, hatten 0/203 (0%), 2/192 (1%) und 3/131 (2%) eine Mutation (Nilotinib 2x300mg, Nilotinib 2x400mg respektive Imatinib).

Schlussfolgerung: Nilotinib könnte die Entwicklung von Mutationen während der Therapie wirksamer als XXImatinib vorbeugen. Mehr Patienten mit neuen Mutationen unter Imatinib erlitten eine Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise als unter Nilotinib. Diese Daten legen die Vermutung nahe, dass das gegenüber XImatinib tiefere molekulare Ansprechen unter Nilotinib vor der Entwicklung von Mutationen und einer Progression in eine akzelerierte Phase oder Blastenkrise schützen könnte.

Quelle: ASH-Abstract 2755, Übersetzung durch Niko

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