36-Monats-Daten der ENESTnd-Studie: Nilotinib verhindert Mutationsentstehung stärker als Imatinib

Vom 14.12.2011, 04:09 | Von NL | Drucken

In der ENESTnd-Studie zeigte Nilotinib eine gegenüber Imatinib überlegene Wirksamkeit in neu diagnostizierten Patienten mit Chronisch-Myeloischer Leukämie (CML) in chronischer Phase, einschliesslich einer signifikant reduzierten Progressionsrate in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise während der Behandlung. Hier wurde das Auftreten von Mutationen während der Behandlung und ihr Einfluss auf das Ansprechen untersucht. Bei ASH wurden die Daten zur Häufigkeit von Mutationen und ihr Einfluss auf die Wirksamkeit nach einer Nachsorgedauer von mindestens 36 Monaten präsentiert.

Methode: Patienten mit CML in chronischer Phase wurden randomisiert und mit Nilotinib 300mg zweimal täglich (282 Patienten), Nilotinib 400mg zweimal täglich (281 Patienten) oder Imatinib 400mg täglich (283 Patienten) behandelt. Die Mutationsanalyse wurde durch Direktsequenzierung der Kinasedomäne (Aminosäuren 230-490, Sensitivität 10%-20%) in einem zentralen Labor an den folgenden Zeitpunkten durchgeführt: Zum Start, nach einem 5-fachen Anstieg des BCR-ABL-Spiegels, bei fehlendem guten molekulares Ansprechen (MMR) nach 12 Monaten, Verlust von MMR oder Therapieunterbrechung.

Ergebnisse: Nach einer Nachsorgedauer von mindestens 24 Monaten wiesen doppelt so viele Patienten unter Imatinib (20 Patienten) Mutationen auf wie unter Nilotinib 2x300mg (10 Patienten) und Nilotinib 2x400mg (8 Patienten), wobei die meisten Mutationen bei Patienten mit mittlerem oder hohem SOKAL-Risikoscore auftraten . Von den Patienten, bei denen Mutationen unter Imatinib auftraten, hatte die Mehrheit (65%) Nilotinib-sensitive, aber Imatinib-resistente Mutationen, wohingegen Nilotinib das Auftreten Nilotinib-sensitiver Mutationen verhinderte. Die Häufigkeit von T315I-Mutationen war für alle Studienarme ähnlich (Nilotinib 2x300mg, 3 Patienten; Nilotinib 2x400mg, 2 Patienten und Imatinib 400mg, 3 Patienten). Die meisten (6 von 8) dieser T315I-Mutationen wurde innerhalb der ersten 12 Monate der Therapie entdeckt. Alle ausser einem Patienten mit T315I-Mutation hatten ein hohes Sokal-Risiko; der eine Patient hatte ein mittleres Sokal-Risiko. Insgesamt, für alle drei Studienarme zusammen, betrug die Häufigkeit aller Mutationen 14% für Patienten, die nach 6 Monaten einen BCR-ABL-Wert von >10% aufwiesen, und 4% für Patienten mit einem BCR-ABL-Wert <10% nach 6 Monaten. Die Mehrheit der Patienten mit Mutationen wiesen ein suboptimales Ansprechen oder Therapieversagen auf, alle Patienten mit T315I hatten ein suboptimales Ansprechen oder Therapieversagen.

Von den Patienten mit Mutationen erlitten während der Behandlung 1 von 10 Patienten unter Nilotinib 2x300mg, 2 von 8 Patienten unter Nilotinib 2x400mg und 7/20 Patienten unter Imatinib 400mg eine Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise. Nicht alle Fälle einer Progression in die akzelerierte Phase oder in die Blastenkrise, Verlust des vollständigen zytogenetischen Ansprechens sowie Verlust der MMR waren auf BCR-ABL-Mutationen zurückzuführen. Von den Patienten, die eine gute molekulare Remission erreichten, hatten 0/203 (0%), 2/192 (1%) und 3/131 (2%) eine Mutation (Nilotinib 2x300mg, Nilotinib 2x400mg respektive Imatinib).

Schlussfolgerung: Nilotinib könnte die Entwicklung von Mutationen während der Therapie wirksamer als Imatinib vorbeugen. Mehr Patienten mit neuen Mutationen unter Imatinib erlitten eine Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise als unter Nilotinib. Diese Daten legen die Vermutung nahe, dass das gegenüber Imatinib tiefere molekulare Ansprechen unter Nilotinib vor der Entwicklung von Mutationen und einer Progression in eine akzelerierte Phase oder Blastenkrise schützen könnte.

Quelle: ASH-Abstract 2755, Übersetzung durch Niko

Sensitivität

Analytische Nachweisgrenze einer Untersuchung

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

akzeleriert

beschleunigt

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

T315I

Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

MMR

Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

MR

Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Randomisierung

Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.

sequenzieren

Bestimmen der Reihenfolge von Nucleotiden.

sequenzieren

Bestimmen der Reihenfolge von Nucleotiden.

akzeleriert

beschleunigt

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Mutation

T315I

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.