Rezidivierte/refraktäre Leukämie bei Kindern deutet auf eine schlechte Prognose hin, und wirksamere Therapien sind dringend erforderlich. Dasatinib ist ein potenter oraler BCR-ABL Inhibitor, der für die Behandlung von Erwachsenen mit CML oder Ph-positive ALL zugelassen ist, die gegenüber Imatinib resistent sind oder dies nicht vertragen. Die auf ASH vorgestellte CA180018 Studie ist eine Komponente eines EMA-genehmigten pädiatrischen Untersuchungsplans für Dasatinib, der darauf abzielt, Ergebnisse von pädiatrischer Leukämie zu verbessern. Diese Phase 1 Studie wird über das ITCC-Konsortium in 15 Zentren in 7 Ländern durchgeführt. Das Hauptziel der Phase-2-Studie ist, eine sichere und wirksame Dosis von Dasatinib bei Kindern/Jugendlichen mit Untertypen von rezidivierter/refraktärer Leukämie zu bestimmen. Nebenziele beinhalten Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) sowie hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen.
Patienten wurden in 3 Krankheitsschichten aufgeteilt: Schicht 1, Imatinib-resistente/intolerante Ph+ CML in chronischer Phase; Schicht 2/3, fortgeschrittene CML resistent gegenüber Imatinib oder Ph+ ALL, rezidiviert/refraktär nach Imatinib oder Ph+ AML nach mindestens 2 Rückfallen (die ursprüngliche Schicht wurde zusammengefasst durch eine Anpassung des Protokolls aufgrund langsamer Einschreibung); und Schicht 4, mindestens 2. Rückfall von Ph- ALL oder AML. Die Anfangsdosen betrugen einmal täglich 60, 80, 100 und 120 mg/m2, wobei Steigerungen der Dosis auf Sicherheit und Wirksamkeit basierten. Intraindividuelle Dosissteigerung war aufgrund eines Nichtansprechens erlaubt.
Die Studie begann im März 2006 und endete im Oktober 2009. 58 Patienten wurden behandelt, davon beendeten 50 (86 %) die Therapie durch Datenunterbrechung im Mai 2010. Keine Patienten mit Ph+ AML wurden eingeschrieben. Alle Patienten unterzogen sich vormals einer Therapie, einschließlich mit Imatinib bei 59 % (alle Ph+ Patienten), Anagrelid oder Hydroxyurea bei 22 %, Interferon bei 3 %, anderer Chemotherapie bei 69 %, Radiotherapie bei 43 % und Stammzellentransplantat bei 50 %. Das Durchschnittsalter lag bei 11 Jahren, einschließlich 2 Patienten (3 %) 18. 39 Patienten (67 %) waren männlich. Kein Patient mit Ph-negativer AML hatte eine KIT-Mutation. Durchschnittliche Dauer der Therapie (durchschnittlich) waren: Schicht 1, 11,3 Monate (2,3–47,9); Schicht 2/3, 3 Monate (0,5–24,6); und Schicht 4, 1,1 Monate (<0,1–3,4). Dasatinib bis zu 120 mg/m2, einschließlich Langzeittherapie, war gut verträglich. Übliche Medikamenten-bezogene Toxizitäten (≥10 %) waren: Übelkeit (Grad 1/2 bei 16 Patienten [28 %], Grad 3 bei 1 [2 %]); Kopfschmerz (Grad 1/2 bei 11 [19 %], Grad 3 bei 2 [3 %]); Durchfall (Grad 1/2 bei 12 [21 %]); Erbrechen (Grad 1/2 bei 9 [16 %], Grad 3 in 1 [2 %]); Ausschlag (Grad 1/2 bei 9 [16 %]); und Schmerzen in Extremität (Grad 1/2 bei 6 [10 %]). Pleurale Effusion trat bei 2 Patienten (3 %) bei Grad 1 und bei 1 Patient (2 %) bei Grad 3 auf. Zwei Dosis-beschränkende Toxizitäten wurden in Schicht 4 festgestellt: Grad 4 Anaphylaxie 5 Std. nach der ersten Dosis (60 mg/m2) und Grad 3 Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt an Tag 6 (120 mg/m2) bei einem Patienten mit einer Anzahl an Blutplättchen von 16x109/L. Die maximal verträgliche Dosis ist noch nicht eingestellt worden.
Pharmakokinetische Parameter, die bisher bei 52 Patienten analysiert wurden, zeigten eine hohe interindividuelle und intraindividuelle Variabilität. Dasatinib wurde rapide aufgenommen, wobei die durchschnittliche Zeitdauer bis zur maximalen Konzentration 1 Stunde betrug, unabhängig von der Dosis. Die durchschnittliche Halbwertszeit lag zwischen 2,1-3,6 Stunden.
Ein Ansprechen auf die Behandlung wurde bei Ph+ Patienten beobachtet, die 60 or 80 mg/m2 Dasatinib erhielten. Bei Schicht 1 (CML in chronischer Phase; n=17) lagen die Raten des vollständigen hämatologischen Ansprechens bei 16 Patienten (94 %), die des vollständigen zytogenetischen Ansprechens bei 14 Patienten (82 %), die des weitgehenden molekularen Ansprechens bei 6 Patienten (35 %), und die des vollständigen molekularen Ansprechens bei 4 Patienten (24 %). In Schicht 2/3 (fortgeschrittene CML/Ph+ ALL; n=17) lagen die Raten des vollständigen hämatologischen Ansprechens bei 10 Patienten (59 %), die des vollständigen zytogenetischen Ansprechens bei 12 Patienten (71 %), die des weitgehenden molekularen Ansprechens bei 0/2 Patienten mit fortgeschrittener CML, die bisher ausgewertet wurden. Bei keinem Patienten in Schicht 4 wurde ein Ansprechen beobachtet (Ph– ALL/AML; n=24).
Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt die Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ Leukämie, und unterstützt die Auswertungsfähigkeit neuer Wirkstoffe bei Kindern mit seltenen Tumoren durch kooperative Gruppenbemühungen. Eine Phase 2 Studie ist derzeit geplant, um weiter Dasatinib bei Kindern/Jugendlichen mit Ph+ Leukämie, einschließlich frisch diagnostizierter CML, auszuwerten.
Quelle: ASH-Abstract 2265: "Dasatinib In Children and Adolescents with Relapsed or Refractory Leukemia: Results of the CA180018 Study of the ITCC Consortium", C. Michel Zwaan, Carmelo Rizzari, Francoise Mechinaud, Donna L Lancaster , Pamela R. Kearns, Lehrnbecher, Vincent H. J. van der Velden, H. Berna Beverloo, Monique L. den Boer, Rob Pieters, Julie Rosenberg, Robert Herdlicka, Dominique Derreumaux, Shruti Agrawal and André Baruchel. Zusammenfassung und Übersetzung durch Jan und Sigma Translations, ohne Gewähr.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik beschreibt, wie rasch und in welchem Ausmaß nach der Verabreichung eines Stoffes dieser anschließend im Blutplasma und in den verschiedenen Körpergeweben auftritt und wo und in welcher Weise er wieder ausgeschieden wird.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Chemotherapie
Wird häufig mit Zytostatikabehandlung gleichgesetzt. Unter Chemotherapie versteht man aber auch die Behandlung mit Antibiotika. Zytostatika sind Medikamente, die die Zellvermehrung oder das Zellwachstum hemmen.
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
refraktär
Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Prognose
Wahrscheinliche zukünftige Entwicklung einer Erkrankung auf Basis der bestehenden Befunde
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Rezidiv
Neuauftreten akuter Krankheitszeichen, Rückfall nach einer Remission
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Kinetik
Bewegung oder Geschwindigkeit biologischer Prozesse
Grad 1
geringe Nebenwirkungen.
Grad 3
starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig
Grad 4
Sehr starke Nebenwirkung, stationäre Krankenhausbehandlung oftmals erforderlich
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
refraktär
Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent
refraktär
Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
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