CML ist heute für den größten Teil der in chronischer Phase diagnostizierten Patienten mit den vorhandenen Medikamenten der ersten und zweiten Generation (Imatinib, Nilotinib und Dasatinib) sehr gut behandelbar. Trotzdem gibt es einen kleinen Teil Patienten, die in fortgeschrittenen Phasen oder mit multiresistenten Mutation wie z.B. der T315I diagnostiziert wurden. Auf ASH wurden nun ermutigende erste Daten einer Phase-I-Studie mit Ponatinib (Laborname AP24534), einem speziell zur Umgehung dieser Mutation entworfenen BCR-ABL-Hemmer, vorgestellt.
Dr. Jorge Cortes vom MD-Anderson-Krebszentrum stellte am 6. Dezember die Ponatinib-Daten vor. Insgesamt wurden 74 Patienten in die Studie aufgenommen, davon 60 mit CML (44 in chronischer Phase, 7 in akzelerierter Phase, 9 in Blastenkrise), 4 mit Ph-positiver ALL, 6 mit AML mit FLT3-Mutation, und weitere 4 Patienten mit Multiplem Myelom, MDS oder Myelofibrose.
Ziel dieser Phase-I-Studie ist die Untersuchung der Sicherheit bei verschiedenen Dosierungen sowie die Beobachtung der antileukämischen Aktivität des Medikaments. Etwa zwei Drittel der CML-Patienten wiesen bei Studienstart Mutationen auf, und nahezu alle zeigten vorher Therapieversagen mit Imatinib, Dasatinib und Nilotinib. 38% aller CML-Patienten hatten die multiresistente T315I-Mutation und 12% F317L.
Von den 32 Patienten mit CML in chronischer Phase erreichten 94% eine Normalisierung des Blutbilds, und 63% ein gutes zytogenetisches Ansprechen. Nahezu alle Patienten, die ein Ansprechen zeigten, sind auch nach 326 Tage durchschnittlicher Beobachtungsdauer noch in dieser Behandlung. Alle Patienten in chronischer Phase, die eine T315I-Mutation hatten, zeigten mindestens ein gutes zytogenetisches Ansprechen. Gutes molekulares Ansprechen wurde auch von Patienten mit M351T, F359C, F317L, M244V und G250E-Mutationen erreicht.
Von den 16 Patienten mit fortgeschrittener CML oder Blastenkrise sowie mit Ph-positiver ALL, erreichten 31% eine Normalisierung des Blutbilds, 19% ein gutes zytogenetisches Ansprechen.
"Diese Ergebnisse sind aufregend, weil es sehr schwierig ist, ein Ansprechen, speziell ein so gutes Ansprechen wie bei Ponatinib, bei hoch refraktären Patienten zu erreichen", sagte Jorge Cortes, Professor in der Abteilung für Hämatologie am MD Anderson Krebszentrum. "Auch wenn die Daten in einer größeren Studie bestätigt werden müssen, könnte Ponatinib der nächste Schritt dazu sein, die schwierigsten Mechanismen der CML-Resistenz zu überwinden oder gar zu vermeiden - und ultimativ eine Heilung für Ph-positive Leukämien zu errreichen".
Die Studie hat eine optimale Dosis von 45mg/Tag in oraler Gabe empfohlen. Eine Phase-2-Studie ist unter dem Namen "PACE" im September gestartet; erste Zentren in den größten Ländern Europas sollen noch im Dezember 2010 erste Patienten aufnehmen.
Quelle: Präsentation und Interview auf ASH 2010, 6. Dezember 2010, von Jan
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
refraktär
Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Ponatinib
Ponatinib (Entwicklungsname AP24534, Handelsname Iclusig), ein Tyrosinkinaseinhibitor der dritten Generation
Blutbild
Untersuchung der Zusammensetzung der Blutzellen nach Art und Anzahl, besonders genau im Differentialblutbild
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
MDS
Das Myelodysplastische Syndrom (MDS) bildet eine grosse Gruppe erworbener klonaler Knochenmarkskrankheiten, die durch ein zunehmendes Versagen der Knochenmarksfunktion gekennzeichnet sind. Im Gegensatz zur aplastischen Anämie ist das Knochenmark zellreich. Da jedoch die Blutbildung (Hämatopoese) ineffektiv ist, kommt es zur peripheren Panzytopenie.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
refraktär
Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent
refraktär
Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Blutbild
Untersuchung der Zusammensetzung der Blutzellen nach Art und Anzahl, besonders genau im Differentialblutbild
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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