Glivec ist mit seinem Wirkstoff
Imatinib eine molekulare Therapie, die ein bestimmtes für CML typisches Fusionsprotein sehr selektiv hemmt.
Imatinib hat seine Wirksamkeit in der Behandlung der CML besonders in
chronischer Phase demonstriert; auch die Langfristdaten seit Beginn der klinischen Verwendung 1998 sind vielversprechend. Auch bisher spielen
Resistenzen gegen
Imatinib in den klinischen Ergebnissen nur eine untergeordnete Rolle. Für die Minderheit der Patienten, die auf
Imatinib nur unzureichend ansprechen oder eine
Resistenz erleiden, sowie für Patienten in fortgeschritten Krankheitsphasen müssen jedoch Behandlungsstrategien entwickelt werden. Ein aktueller Artikel im Fachmagazin "Leukemia" von Prof. Hochhaus und Dr. La Rosée vom Klinikum in Mannheim gibt einen Einblick in die aktuelle Forschung.
Auszüge aus dem Artikel(Übersetzung von Auszü
gen aus dem Englischen)
Imatinib ist eine molekulare Therapie, die das
onkogene Fusionsprotein
BCR-ABL hemmt, welches für die CML typisch ist. Die selektive Hemmung der Aktivität von
BCR-ABL durch
Imatinib hat seine Wirksamkeit in der Behandlung der CML besonders in
chronischer Phase demonstriert. Einige Patienten jedoch, insbesondere jene in fortgeschritten Phasen der Krankheit, sind gegen
Imatinib resistent oder erleiden einen Rückfall. Rückfälle unter
Imatinib treten häufig nicht nur mit erneuter
BCR-ABL-Kinaseaktivität auf, sondern könnte auch einen von
BCR-ABL unabhängigen und damit
Imatinib nicht zugänglichen Krankheitsfortschritt beinhalten. Ergebnisse von Phase 2/3-Studien legen nahe, dass Resistenzraten mit dem Stadium der Krankheit und mit den Überwachungskenngrößen - hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen - in Beziehung stehen. Diese Beobachtungen und kürzlich durchgeführte Studien mit
Imatinib, verbunden mit einem gesteigerten Verständnis der molekularen Mechanismen der Resistenzentwicklung, bilden die logische Grundlage der Ansätze, Resistenzentwicklungen in der CML-Therapie zu vermeiden und zu überwinden. Zur Vermeidung einer Resistenzbildung ist eine frühe Diagnose und ein unmittelbarer Therapiebeginn mit angemessener initialer Dosis essentiell. Die Resistenzsteuerung könnte therapeutische Massnahmen wie Dosiserhöhung zur Erreichung einer individuell optimalen Höhe, Kombinationstherapien und Therapieunterbrechung einschließen.
Aktuelle klinische ErgebnisseDie klinische Verwendung von
Imatinib begann im Juni 1998 und es wurde seitdem klar, dass
Resistenzen gegen
Imatinib in den klinischen Ergebnissen nur eine untergeordnete Rolle spielt. Nur eine Minderheit der CML-Patienten in
chronischer Phase und ein substantieller Anteil der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der Krankheit sind anfangs gegenüber einer
Imatinib-Therapie
resistent oder verlieren über Zeit das Ansprechen auf
Imatinib. So erreichten von Patienten der
IRIS-Studie, die direkt ohne Vortherapie mit
Imatinib behandelt wurden, nach 18 Monaten nur 5% keine komplette hämatologische
Remission (
CHR) und nach 24 Monaten nur 12% keine zytogenetische
Remission (MCR). Ganze 39% der neu diagnostizierten CML-Patienten in
chronischer Phase erreichten mindestens eine Reduktion der
BCR-ABL-Zellen um 3 Logstufen (=
RT-PCR kleiner 0,1%). Ausnahmslos alle (100%) dieser Patienten waren nach 24 Monaten noch progressionsfrei. Weniger als 5% konnten sogar eine komplette
PCR-Negativität (bei einer
Sensitivität von 1:1.000.000) erreichen.
Beobachtung der ResterkrankungRegelmäßig alle sechs Monate sollte eine
zytogenetische Untersuchung zur Feststellung klonaler Veränderungen selbst im Falle des Erreichens einer kompletten zytogenetischen
Remission durchgeführt werden.
Sobald ein zytogenetisches Ansprechen vorliegt, kann die
minimale Resterkrankung mit der
PCR als molekulare Methode festgestellt werden. Die
nested PCR kann dabei eine einzige positive Zelle in einer Million normaler Zellen feststellen. Die Autoren empfehlen, die quantative und
nested PCR auf peripheres Blut alle 3 Monate durchzuführen.
Im Falle einer vermuteten
Resistenz kann die Reaktivierung der
BCR-ABL-Kinaseaktivität durch eine Messung von CRKL oder Stat5 festgestellt werden. Eine
Amplifikation des
BCR-ABL-
Gens kann durch eine
FISH-Untersuchung (interphase fluorescence in situ hybridization) festgestellt werden. Soweit bei Verlust einer hämatologischen
Remission Mutationen vermutet werden, können bestimmte
Mutationen mit spezifischen
PCR-Methoden nachgewiesen werden, die die Autoren genauer beschreiben. Die Kenntnis des genauen Mutationstyps ist für die Einschätzung des Risikos sowie der weiteren Therapiewahl wichtig.
Strategien zur ResistenzbehandlungDie Autoren diskutieren verschiedene Arten, dem Auftreten von
Resistenzen entgegenzutreten.
Dosiserhöhungen können in bestimmten Fällen erfolgsversprechend sein, aber auch die
Unterbrechung der Imatinib-Therapie hat teilweise zum Erfolg geführt, um einem
Imatinib-
resistenten Zelltyp den Überlebensvorteil gegenüber unmutierten CML-Zellen zu nehmen.
Kombinationstherapien von
Glivec mit
zytotoxischen Wirkstoffen,
Interferon (wegen des immunstimulativen Effekts), anderen Signalübertragungshemmern (z.B. FTI) oder molekularen Wirstoffen (z.B. Heat Shock
Proteine HSP90 und HSP60/Geldanamycin) werden als dritte Alternative momentan in verschiedenen
klinischen Studien untersucht, z.B. in der deutschen CML-Studie IV. Ob
Resistenz- und Rückfallsraten mit Kombinationstherapien langfristig minimiert werden können, werden jedoch erst laufende Studien langfristig zeigen.
Bei jungen Patienten mit kompatiblen Spendern ist die Stammzelltransplantation weiterhin eine wichtige Therapieoption bei unzureichendem Ansprechen oder
Resistenz gegen
Imatinib.
Behandlung bei minimaler ResterkrankungAuch wenn nur 5% der
Imatinib-Patienten der
IRIS-Studie eine komplette
PCR-Negativität erreichten, stellt sich die Frage der Fortführung der
Imatinib-Therapie. Die Autoren empfehlen hierbei die Fortführung einer Hemmung von
BCR-ABL durch
Imatinib mit begleitender molekularer
Diagnostik. Zukünftige Studien werden Aufschluß über die Dauer der Therapie zur Erhaltung einer molekularen
Remission geben. Langfristig glauben die Autoren jedoch, dass langfristige Therapien wahrscheinlich Kombinationstherapien mit
zytotoxischen Wirkstoffen oder Wirkstoffen, die mehrere verschiedene Stellen des
BCR-ABL-Signalübertragungswegs angreifen, einschließen werden.
Quelle:"
Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance". Leukemia (2004) 1–11, Prof. A. Hochhaus and Dr. P. La Rosée, III Medizinische Klinik, Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim (
pdf, englisch)
Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr.
Minimale Resterkrankung
Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Amplifikation
Herstellung vieler DNA-Kopien von einer Original-DNA- oder RNA-Zielsequenz.
Sensitivität
Analytische Nachweisgrenze einer Untersuchung
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
zytotoxisch
zellgiftig, zellschädigend
IRIS-Studie
Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.
Diagnostik
Gesamtheit der Untersuchungen, die der Feststellung oder genaueren Abklärung einer Erkrankung dienen
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Onkogen
Gen eines Tumorvirus, das für die Transformation einer befallenen Zelle verantwortlich ist. Auch gesunde Zellen besitzen Onkogene. Onkogene kodieren für zelluläre Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren oder Teile der Proliferationsmechanismen von Tumorzellen.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Nested
Bei der nested PCR wird ein bereits amplifiziertes DNA-Fragment ein weiteres mal amplifiziert, und zwar mit einem Primerpaar, das innerhalb des in der ersten Reaktion verwendeten angeordnet ist.
RT-PCR
Reverse Transcriptase-PCR (RT-PCR). Isolierte mRNA wird zunächst mit der reversen Transkriptase in cDNA umgeschrieben, die dann als Ausgangspunkt für die Amplifikation dient.
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
HSP90
Hitzeschockprotein 90 (Heat shock protein 90). Inaktiviert zusammen mit dem Protein p59 den Glucocorticoid-Rezeptor. Wird aktuell in verschiedenen Leukämie-Studien untersucht.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
FISH
Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung, Verfahren zur Sichtbarmachung von DNA-Sequenzen auf einem Chromosomenpräparat unter Verwendung von Fluoreszenzfarbstoffen (Fluorochromen).
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Minimale Resterkrankung
Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist
Minimale Resterkrankung
Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist
molekulare Diagnostik
Diagnosemethoden, die informationstragende biologische Moleküle zum Gegenstand haben, also z.B. Untersuchung der Erbsubstanz DNS zur Auffindung einer krankmachenden genetischen Veränderung
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
zytotoxisch
zellgiftig, zellschädigend
zytotoxisch
zellgiftig, zellschädigend
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Onkogen
Gen eines Tumorvirus, das für die Transformation einer befallenen Zelle verantwortlich ist. Auch gesunde Zellen besitzen Onkogene. Onkogene kodieren für zelluläre Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren oder Teile der Proliferationsmechanismen von Tumorzellen.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Terms & Conditions
Abonnieren
Report
My comments