Gute 42-Monats-Ergebnisse der IRIS-Studie bestätigen Glivec als Ersttherapie

Vom 28.07.2010, 15:46 | Von Jan Geissler | Drucken

Auf ASH 2004 wurden die neuesten Daten zur CML-Ersttherapie mit Glivec (Wirkstoff Imatinib) vorgestellt. Die Studienergebnisse zeigen, dass sich die Ergebnisse in der längerfristigen Beobachtung - insgesamt nun bis zu 42 Monate - noch weiter verbessert haben. Die neuen Beobachtungsdaten bestätigten die dauerhaften Ansprechraten in der Ersttherapie mit Imatinib und belegen die Bedeutung des Erreichens einer umfangreichen zytogenetischen Antwort für längerfristiges Ansprechen auf das Medikament.

Neue Daten aus der weltweit umfangreichsten CML-Studie (1106 teilnehmende Patienten) "International Randomized IFN vs. ST1571" (IRIS) wurden am 05.12.2004 auf der amerikanischen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt. Neu diagnostizierte Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in chronischer Phase, bei denen früh zytogenetische Antworten auftraten, zeigten verbesserte, progressionsfreie Überlebensraten im Vergleich zu den Patienten, bei denen keine frühen Antworten auftraten. Es zeigte sich, ein Ansprechen auf Imatinib auch noch nach 42 Monaten auftrat.

"Die IRIS-Studie zeigt weiterhin dauerhafte Antworten bei Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden", sagte Dr. Francois Guilhot, Leiter der Abteilung Hämatologische Onkologie und Zelltherapie, CHU La Miletrie, Poitiers, Frankreich. "Bei Patienten, welche die höchste Ansprechrate nach 12 Monaten erzielten, war die Wahrscheinlichkeit, leukämiefrei zu bleiben, sehr hoch."

Die Datenanalyse zeigte, dass nach 42 Monaten 84% der Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, progressionsfrei blieben, und nur 6% erfuhren eine Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise. Einige der Patienten, bei denen eine Progression eintrat, profitierten von einer Dosiseskalation mit Imatinib auf 600 oder 800mg.

Patienten, denen Imatinib als Ersttherapie verabreicht wurde und die innerhalb von 12 Monaten nach Therapiestart eine vollständige zytogenetische Antwort (complete cytogenetic response, CcyR) erzielten, wiesen nach 42 Monaten eine progressionsfreie Überlebensrate von 93% auf; bei Patienten ohne CcyR innerhalb der ersten 12 Monate lag diese im Vergleich bei 74%. Die Gesamt-Überlebensrate (basierend auf CML-bedingten Todesfällen) bei Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, betrug 97% nach 42 Monaten.

Von den Patienten, die nach 12 Monaten eine CcyR sowie eine mindestens 1.000fache (3-Log) Reduktion des Bcr/Abl-Transkripten-Spiegels (= molekulare Antwort) erzielten, waren nach 42 Monaten 98% progressionsfrei. Progressionsfrei blieben auch 90% derjenigen, die eine CcyR mit weniger als 3-Log-Reduktion erreichten, und 75% der Patienten, die keine CcyR erzielten. Das Erreichen eines guten molekularen Ansprechens innerhalb von 12 Monaten nach Therapiebeginn wird also weiterhin als wichtiger Prognosefaktor für ein progressionsfreies Überleben gesehen.

Insgesamt 75 Patienten führten nach Verlassen der Studie eine Knochenmarktransplantation durch, 30 nach primärer Imatinib-Therapie und 45 nach primärer Interferon-Therapie. Es wurde kein Unterschied in den Überlebensraten nach Transplantation zwischen den Patienten mit Glivec-Ersttherapie (8 Todesfälle), Interferon-Ersttherapie (7 Todesfälle) und Imatinib nach Interferon-Ersttherapie (7 Todesfälle) festgestellt. Die Überlebenswahrscheinlichkeit 12 Monate nach der Transplantation betrug 70%, 75%, and 68% in den jeweiligen Gruppen.

Einordnung von CML-Ansprechraten

Eine komplette hämatologische Antwort (CHR) ist eine Normalisierung des Blutbildes, die über mindestens vier Wochen andauert; allerdings können Zellen, die Philadelphia-Chromosom-positiv sind (Ph+), immer noch vorhanden sein.

Bei einer weitgehenden zytogenetischen Antwort (McyR) werden in weniger als 35% der Zellen ein Ph-Chromosom nachgewiesen. In einer kompletten zytogenetischen Antwort (CcyR) sind Ph+-Zellen in der Zytogenetik nicht mehr nachweisbar.

Eine molekulares Ansprechen wird bei CML definiert als das Verschwinden oder die deutliche Reduktion der Menge an Bcr-Abl-Transkripten durch Nachweis einer PCR-Untersuchung.

Hintergrund der IRIS-Studie

Von Juni 2000 bis Januar 2001 wurden 1106 Patienten von 117 Studienzentren in 16 Ländern in die IRIS-Studie aufgenommen (553 Patienten in jeden Behandlungsarm randomisiert). Diese CML-Studie Phase III ist bis heute die Studie mit der höchsten Anzahl rekrutierter Patienten. Das Protokoll der IRIS-Studie (Studie 106) erlaubt ein Crossover, d.h. einen Wechsel in den jeweils anderen Therapiearms der Studie, im Falle fehlenden Ansprechens (kein starkes zytogenetisches Ansprechen binnen 12 Monaten), Verlust des Ansprechens oder Unverträglichkeit der Therapie.

Quellen

"Sustained Durability of Responses Plus High Rates of Cytogenetic Responses Result in Long-Term Benefit for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP) Treated with Imatinib (IM) Therapy: Update from the IRIS Study"; Francois Guilhot, Oncology Hematology and Cell Therapy, CHU La Miletrie, POITIERS, France; stellvertretend für die IRIS-Studiengruppe.

Die Studie (ASH-Abstract Nr. 21), wurde veröffentlicht im Fachmagazin Blood, Ausgabe 104, Issue 11, 16. November 2004

Übersetzung und Zusammenfassung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit oder Vollständigkeit.

Knochenmarktransplantation

Bei der Knochenmarktransplantation werden einem Empfänger CD34-positive hämatopoetische Stammzellen, entweder eines Spenders (allogen) oder seine eigenen, zuvor entnommenen (autolog), transplantiert.

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

akzeleriert

beschleunigt

Knochenmark

Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

Zytogenetik

Mikroskopische Untersuchung von Zahl und Aufbau der Chromosomen von Zellen aus Abstrichen, Blut oder Gewebeproben (Biopsien)

IRIS-Studie

Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.

Interferon

Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.

Transkript

Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Phase III

In der letzten Phase wird das Medikament bei Gruppen von vielen hundert Menschen (oft über einen längeren Zeitraum) erprobt. Die Wirksamkeit wird genauer und statistisch zuverlässiger erfasst, seltene unerwünschte Nebenwirkungen werden exakt untersucht. Um eine ausreichende Zahl von Teilnehmenden zu erhalten, werden diese Studien meist international oder als so genannte Multizenterstudien, d.h. an verschiedenen Orten, durchgeführt. In der Regel erhält ein Medikament erst dann eine offizielle Zulassung, wenn diese Phase erfolgreich abgeschlossen ist. Wenn jedoch ein öffentliches Interesse besteht, kann die Zulassung in einem beschleunigten Verfahren (Fast-track- Verfahren) auch frühzeitig erfolgen, wie dies beispielsweise bei dem Medikament Glivec geschehen ist.

Protokoll

Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt

Blutbild

Untersuchung der Zusammensetzung der Blutzellen nach Art und Anzahl, besonders genau im Differentialblutbild

Prognose

Wahrscheinliche zukünftige Entwicklung einer Erkrankung auf Basis der bestehenden Befunde

Phase II

Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Glivec

Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.

Onko

Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)

CCyR

Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

IFN

Interferon

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Randomisierung

Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

akzeleriert

beschleunigt

Chromosomen

Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.

Transkript

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Protokoll

Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt

Blutbild

Untersuchung der Zusammensetzung der Blutzellen nach Art und Anzahl, besonders genau im Differentialblutbild

Onko

Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.