ASH: Überwindung von Glivec-Resistenzen

Vom 28.07.2010, 15:15 | Von Jan Geissler | Drucken

Auch wenn das Thema nur einen kleinen Teil der CML-Patienten betrifft, arbeitet die internationale Forschungsgemeinschaft intensiv an Methoden, Resistenzen gegen das Medikament Glivec zu überwinden. Am weitesten fortgeschritten sind hierbei die Studien mit AMN107 und BMS-354825/Dasatinib, über die wir in separaten Artikeln berichten. Darüber hinaus gibt es auf ASH verschiedene Berichte über andere Massnahmen sowie neue Wirkstoffe, die auch die BMS-/AMN-resistente Mutation T315I überwinden wollen.

MD Anderson Krebszentrum: Überwindung von Glivec-Resistenzen mit FTI und Transplantation

Das MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas, hat auf ASH Einzelfalldaten von 40 Patienten veröffentlicht, bei denen Mutationen zu einer Glivec-Resistenz führten, und die Erfahrungen von individuellen Versuchen der Überwindung der Resistenzen mit FTIs und Transplantation vorgestellt. 42% der Patienten wiesen die agressiven P-Loop-Mutationen auf, während 8% die gegen Dasatinib und AMN107 resistente T315I-Mutation aufwiesen. Weitere Mutationen waren G250E (13%), E355G/A (10%), und F317L (10%).

9 Patienten führten wegen Punktmutationen eine allogene Stammzelltransplantation zur Überwindung der Resistenz durch. Zwei Patienten in akzelerierter Phase und Blastenkrise erfuhren nach durchschnittlich sieben Monaten einen Rückfall nach Transplantation, und ein Patient mit T315I wies die Mutation auch nach der Transplantation wieder auf. Alle anderen (77%) erreichten jedoch erfolgreich eine molekulare Remission.

10 Patienten mit Mutationen wurden mit Tipifarnib (Zarnestra) und Glivec behandelt. 6 von 10 Patienten sprachen auf die Kombination an (4 MCR, 2 CHR), aber vier der sechs erlebten anch durchschnittlich fünf Monaten wieder einen Rückfall. Zwei Patienten haben 3 und 8 Monate nach Beginn der Kombitherapie noch eine MCR, einer mit M244V- und einer mit G250E-Mutation.

9 Patienten wurden mit einer Kombination von Lonafarnib und Glivec behandelt, 3 Patienten mit einer Kombination von Decitabine und Glivec, 2 Patienten mit Decitabine, Lonafarnib oder HHT in Monotherapie.

Insgesamt schließen die Autoren, dass die allogene Stammzelltransplantation eine bedeutende Option für die Überwindung von mutationsbedingten Glivec-Resistenzen bleibt. Auch wenn nur vorübergehend bei einigen Patienten kann die Kombination von Glivec mit FTIs (Lonafarnib, Tipifarnib) zur Überwindung der Resistenz führen. Ein früher Beginn solcher Therapien könnte zu einem besseren Ergebnis führen.

Quelle: ASH-Abstract 1092: Outcome of Salvage Therapy in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia (CML) Who Failed Imatinib after Developing BCR-ABL Kinase Mutation.

Weitere Berichte über Wirkstoffe bei T315I-Mutation

In der November-Ausgabe des Fachmagazins Blood (Volume 106, Issue 11, 16.11.2005) wurden Ergebnisse einer kleinen Phase-II-Studie mit sHHT (Homoharringtonine, Markenname Ceflatonin) bei fünf Patienten berichtet. Alle fünf Patienten, die die Glivec/AMN107/Dasatinib-resistente T315I-Mutation aufwiesen, erreichten mit HHT wieder eine komplette hämatologische Antwort und eine Normalisierung des Blutbilds. (Quelle: Chemgenex-Pressemeldung; Forumsberichte)

SGX Pharmaceuticals hat auf ASH erste Labordaten zu dem Wirkstoff SGX-70430 vorgestellt. Der Wirkstoff zeigt ebenfalls Wirksamkeit bei der Glivec/AMN107/Dasatinib-resistenten T315I-Mutation. Klinische Studien mit dem Wirkstoff sollen im Herbst 2006 starten. (Quelle: SGX-Pressemeldung; Forumsberichte)

Das MD Anderson-Krebszentrum in Houston, Texas, führt momentan eine kleine Phase-I-Studie mit dem Aurora-Kinase-Hemmer VX-680 durch, das auch Wirksamkeit bei T315I-Mutationen gezeigt haben soll. (Quelle: Merck-Pressemeldung; Forumsberichte). Weiterhin sollen Forenberichte zufolge ebenfalls bereits Kliniken in Massachusetts, New Jersey, Pennsylvania, and Wisconsin erste Phase-I-Studien mit VX-680 durchführen.

Übersetzungen und Zusammenfassungen durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

allogene Stammzelltransplantation

Bei der allogenen Transplantation handelt es sich um eine Form der Stammzelltransplantation, die bei malignen hämatologischen Erkrankungen zum Einsatz kommt. Dabei werden Blutstammzellen von einem Spender zu einem Empfänger übertragen (Spender und Empfänger sind hierbei nicht dieselbe Person).

Klinische Studie

Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Monotherapie

Behandlung mit nur einem Medikament

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

akzeleriert

beschleunigt

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Blutbild

Untersuchung der Zusammensetzung der Blutzellen nach Art und Anzahl, besonders genau im Differentialblutbild

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

allogen

von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Glivec

Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.

T315I

Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

ELN

Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.