ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML

Vom 28.07.2010, 15:15 | Von Jan Geissler | Drucken

Dasatinib (BMS-354825) zeigt erfreuliche Ergebnisse bei der Anwendung bei CML-Patienten mit Glivec-Intoleranz und Glivec-Resistenz, so ein Bericht von der ASH-Jahrestagung. Die Effizenz des Wirkstoffs sei sehr gut und würde von Patienten in allen Phasen der Krankheit gut vertragen, so Prof. Hochhaus während einer Pressekonferenz auf der Konferenz.

In einer Phase-II-Studie wurden 186 Patienten mit Glivec-Resistenz oder Glivec-Unverträglichkeit behandelt. 90% der Patienten erreichten nach sechs Monaten eine komplette hämatologische Antwort (87% der resistenten Patienten, 97% der Patienten mit Unverträglichkeit) und 45% ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen, 33% eine komplette zytogenetische Remission.

Die Studie wurde von 75 Instituten in 20 Ländern durchgeführt. Die teilnehmenden Patienten hatten zuvor entweder nicht auf die maximal verträgliche Dosis von Glivec angesprochen oder zeigten BCR-ABL-Mutationen, für die eine Glivec-Resistenz bekannt ist.

Dasatinib wurde gemäß den Ergebnissen einer Phase-I-Studie zweimal täglich in einer Dosis von 70mg verabreicht. Bei Patienten, die anfangs nicht gut auf Dasatinib ansprachen, wurde die Dosis auf bis zu zweimal 90mg täglich erhöht. Bei Nebenwirkungen wurden die Dosen auf 50mg oder 40mg zweimal täglich reduziert. Ein Blutbild wurde während 12 Wochen wöchentlich erstellt; alle drei Monate erfolgte eine Knochenmarkpunktion.

Die durchschnittliche Zeit von der CML-Diagnose bis zum Dasatinib-Therapiebeginn war 70 Monate. Alle Patienten wurden zuvor mit Glivec behandelt, mehr als die Hälfte über eine Dauer von fünf Jahren. Etwa 70% hatten seit der Diagnose Interferon erhalten. 127 Patienten waren gegen Glivec resistent, 59 hatten das Medikament nicht vertragen.

"Eine Wirksamkeit konnte bei einer Menge Patienten mit einer Vielfalt an BCR-ABL-Mutationen nachgewiesen werden", so Prof. Hochhaus während einer Präsentation. Das Ansprechen sei zudem dauerhaft gewesen.

Unter Verwendung von molekularen Nachweismethoden und sensitiveren Assays konnte von den Forschern nachgewiesen werden, dass Patienten eine Verringerung von BCR-ABL-Transkripten erfuhren. "Patienten mit allen Arten von Mutationen sprachen an", so Prof. Hochhaus. "Dasatinib schien bei allen außer einer Mutation zu wirken, der T315I". Wie erwartet sprachen drei Patienten mit dieser Mutation nicht auf Dasatinib an.

"Dasatinib wurde gut vertragen", so Prof. Hochhaus. "Die Toxizität war mild bis moderat".

Nebenwirkungen beinhalteten eine rückbildungsfähige Myelosuppression, Diarrhö bei 27%, Hautausschläge bei 15%, Wassereinlagerungen bei 22%, Pleuraleffusion bei 11%, und erhöhte Leberwerte bei 51% der Patienten.

Die Forscher präsentierten auch vorläufige Ergebnisse von 167 Patienten in fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung. 31% der 68 Patienten in myeloischer Blastenkrise, die gegen Glivec resistent waren, zeigten eine weitgehende hämatologische Antwort (MJR) und 29% ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCR). Von den 99 Patienten in akzelerierter Phase erreichten 59% eine MHR und 31% MCR.

Prof. John Goldman, Professor der Hämatologie am Imperial College in London, erwähnte dass eine kleine Zahl von CML-Patienten nach 4 bis 5 Jahren Glivec-Therapie einen Rückfall der Krankheit erlitten. "Wir brauchen definitiv neue und bessere Therapien für diese Patienten", so Goldman in einem Medscape-Interview. Die vorgestellten Ergebnisse mit Dasatinib seien sehr gute Nachrichten mit Glivec-Unverträglichkeit. "Dasatinib ist 300 Mal wirksamer in der Hemmung von Kinasen und der häufigsten Mutationen", so Dr. Goldman. "Es gibt bemerkenswerte Ergebnisse bei den meisten Patienten mit Glivec-Resistenz, von denen einige normale Blutwerte und eine signifikante Anzahl zytogenetisches Ansprechen bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit und Dauerhaftigkeit erreicht".

Es sei wahrscheinlich, dass der frühere Einsatz einer Dasatinib-Therapie bei CML eine größere Anzahl von Patienten vor einem Rückfall bewahren könne, so Dr. Goldman. "Ein Medikament wie Dasatinib, mit erhöhter Potenz, könnte in der Zukunft bessere Ergebnisse erzielen als heute mit Glivec beobachtet würde. Das könnte am Ende die beste Nachricht für Patienten sein."

Quelle: Bericht von ASH Jahreskonferenz: Abstract 41. Präsentation vom 11. Dezember 2005.

Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Knochenmarkpunktion

Bei der Knochenmarkbiopsie wird lebendes Knochenmark z.B. aus dem Beckenknochen zum Zwecke der Untersuchung der Chromosomen der Zellen entnommen.

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hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

akzeleriert

beschleunigt

Knochenmark

Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

Interferon

Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.

Intoleranz

Unverträglichkeit

Transkript

Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Punktion

Entnahme von Flüssigkeit oder Zellen zur zytologischen oder histologischen Untersuchung durch Einstechen einer Hohlnadel (Kanüle) in (Blut-)Gefäße, Körperhohlräume, Organe oder Tumoren zur Entnahme von Flüssigkeiten bzw. Gewebe (Biopsie, Feinnadelbiopsie) od. zur Einbringung (Injektion bzw. Infusion) von Medikamenten. Bei Leukämie wird eine Punktion meist im Beckenkammknochen zur Entnahme von Knochenmark vorgenommen.

Blutbild

Untersuchung der Zusammensetzung der Blutzellen nach Art und Anzahl, besonders genau im Differentialblutbild

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Glivec

Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.

T315I

Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.

Leber

Die Leber (griech. Hepar) ist das zentrale Organ des gesamten Stoffwechsels. Zu den wichtigsten Funktionen gehören die Produktion lebenswichtiger Eiweißstoffe wie z. B. Gerinnungsfaktoren, die Verwertung von Nahrungsbestandteilen, die Galleproduktion und damit einhergehend der Abbau und Ausscheidung von Stoffwechselprodukten, Medikamenten und Giftstoffen. Nährstoffe, die aus dem Darm ins Blut aufgenommen werden, gelangen zur Leber und werden dann von dieser je nach Bedarf ans Blut abgegeben oder aus dem Blut entfernt. Sie ist maßgeblich für die Umsetzung von Medikamenten verantwortlich.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.