Ältere Patienten sind in vielen Studien durch ein oberes Alterslimit ausgeschlossen. Die Studiensituation entspricht daher oft nicht der tatsächlichen Altersverteilung der Patienten. Innerhalb des umfangreichen Studienprogramms zum Einsatz von
Imatinib (
Glivec) bei CML ist deshalb eine Anwendungsbeobachtung (ElderGli) speziell für Patienten über 65 Jahren vorgesehen. Die Anmeldung zur Teilnahme ist ab sofort möglich.
Bei der durch eine charakteristische Chromosomentranslokation gekennzeichneten chronischen
myeloischen Leukämie (CML) waren die Heilungschancen, abgesehen von den Patienten, die einen geeigneten Knochenmarkspender fanden, bisher gering. Lediglich neuere Ansätze mit
Interferon-Alpha versprachen akzeptable Behandlungsergebnisse.
Patienten über 65 Jahren, die an einer CML erkrankt sind, wurden üblicherweise mit Hydroxyurea behandelt, da eine Behandlung mit
Interferon-Alpha wegen Begleiterkrankungen oft nicht möglich war und eine
autologe Stammzelltransplantation aufgrund des Patientenalters ausgeschlossen wurde. Hydroxyurea kann zwar die klinische Symptomatik und so die Lebensqualität subjektiv verbessern, die erkrankten
Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen werden jedoch nicht reduziert und die Überlebenschancen somit nur gering beeinflusst.
Mit der Einführung des spezifischen Inhibitors
Imatinib (
Glivec), der die ursächlich an der
Pathogenese beteiligte
BCR-ABL-
Tyrosinkinase hemmt, ist eine zielgerichtete Unterdrückung und Elimination des neoplastischen
bcr-abl-positiven Zellklons möglich geworden.
Neuer Ansatz – neue ChancenMit diesem molekularbiologischen Ansatz ist die Therapie der CML in ein neues Zeitalter getreten. Die hämatologischen und zytogenetischen
Ansprechraten liegen deutlich höher als unter der Interferontherapie bei günstigerem Nebenwirkungsprofil. Besonders erfreu- lich ist, dass mit
Imatinib hohe Raten in der kompletten zytogenetischen und guten molekularen
Remission erzielt wer- den. Eine schnell erreichte molekulare
Remission gilt als Indikator für ein längeres progressionsfreies Überleben (Guilhot, F. [IRIS Study Group], Abstract 21,
ASH 2004).
Warum ElderGli? Die meisten Studien zu
Imatinib zeigen nicht die tatsächliche Altersverteilung der Patienten mit CML, da der Einschluss von älteren Patienten oft durch ein oberes Alterslimit begrenzt ist. Bislang existieren zur Therapie älterer CML-Patienten mit
Imatinib nur wenige Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit.
Eine Studie mit 202 Patienten über 60 Jahren, die unter CML in später
chronischer Phase,
akzelerierter Phase oder
Blastenkrise litten, beschreibt ein ähnliches hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen wie bei jüngeren Patienten und keine Unterschiede in der Verträglichkeit (Cortes, J. et al., Blood 98:256b Abstract 4755, 2001). Die jetzt begonnene Anwendungsbeobachtung (AWB) ElderGli soll nun weitere Daten liefern.
Auswertungskriterien Die AWB dient der Erfassung von Wirksamkeit und Verträglichkeit der
Glivec-Therapie bei älteren Patienten mit einer Krankheitsdauer von über einem Jahr ohne
Imatinib-Vorbehandlung. Alle Patienten erhalten
Imatinib gemäß ihrer Verschreibung. In der
chronischen Phase beträgt die empfohlene Startdosis 400mg
Imatinib pro Tag. Eine Dosiserhöhung auf 600 oder 800mg kann bei nicht zufrieden stellendem Ansprechen und bei Abwesenheit schwerer Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden. Zur Beurteilung der Wirksamkeit wird das hämatologische, zytogenetische und molekulare Ansprechen analysiert. In die Auswertung zur Verträglichkeit gehen alle erfassten Nebenwirkungen und unerwünschten Ereignisse ein. Gefragt wird auch nach dem Zeitraum, bis ein zytogenetisches oder molekulares Ansprechen erreicht wird, und nach der Rate und Ursache der
Resistenz gegenüber
Imatinib bei Patienten unter der Standarddosis verglichen mit denen, für die eine
Dosisreduktion erforderlich wurde.
Evaluation des AnsprechensDas hämatologische Ansprechen, beurteilt durch ärztliche Untersuchung und hämatologische Laboruntersuchung, wird entsprechend der Praxis- routine 3, 6, 12, 18 und 24 Monate nach dem Therapiebeginn überprüft.
Zytogenetisches Ansprechen(Überprüfung von mindestens 20
Metaphasen auf Anwesenheit des Philadelphia-
Chromosoms) und molekulares Ansprechen (quantitativer
PCR-Nachweis von
bcr-abl-Transkripten) werden ebenfalls so weit möglich verfolgt. Diese Untersuchungen werden drei Monate nach Therapiebeginn und dann alle sechs Monate während des zweijährigen Beobachtungszeitraums empfohlen.
An dieser Anwendungsbeobachtung können alle interessierten
hämatologisch-onkologischen Institutionen teilnehmen.
Die ElderGli-Anwendungsbeobachtung in der Übersicht Nicht
interventionelle Beobachtungsstudie zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von
Imatinib (
Glivec) in der Behandlung von älteren Patienten mit CML in
chronischer Phase Protokollkomittee: Prof. Dr. Andreas Hochhaus
Teilnahme: Etwa 150 Patienten in 40 bis 50 deutschen
hämatologisch-onkologischen Institutionen (niedergelassene Onkologen)
Aufnahmekriterien: Alter größer 65 Jahre.
BCR-ABL-positive CML in
chronischer Phase, mind. 12 Monate vor Beginn der AWB diagnostiziert, evtl. vorbehandelt, jedoch nicht mit
Imatinib therapiert
Ausschlusskriterien: Patienten in
akzelerierter Phase oder
BlastenkriseBeginn der AWB: Oktober 2005
Ende Patientenrekrutierung: Oktober 2007
Ende der Dokumentation: Oktober 2009
Beobachtungszeitraum: Etwa zwei Jahre
Ansprechpartner zu Fragen der Durchführung: Dr. Peter Schuld, Novartis Pharma, T. 0911/27312-440, Fax -996
Übersicht CML-Studien mit Glivec
- Neu diagnostizierte CML-Patienten: CML-Studie IV
- Ältere Patienten (älter 65 J.) nach Hydroxyurea-Vortherapie: ElderGli-AWB
- Therapieoptimierung bei suboptimalem Ansprechen:
Eine Übersicht über laufende Studien findet sich unter
www.kompetenznetz-leukaemie.de.
KontaktAuskünfte zu den aktuellen Therapiemöglichkeiten und Studien sind erhältlich über die
CML-Studienzentrale Mannheim
Tel. 0621/383-41 68
Quelle: Medizin Aktuell Nr. 372, Beilage in der Zeitschrift Strahlentherapie und Onkologie 11/2005.
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Begleiterkrankung
Beschwerden oder Erkrankung(en), die zusätzlich und gleichzeitig zur Haupterkrankung auftreten, oder die Auswirkung solcher zusätzlichen Beschwerden oder Erkrankungen.
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
interventionell
Bei einer interventionellen Studie erfahren die Teilnehmenden eine aktive Form von Behandlung. Eine Intervention ist eine geplante und gezielte Maßnahme um den Ausbruch oder das Fortschreiten einer Erkrankung zu verhindern. Dies kann beispielsweise die Einnahme eines neuen Arzneimittels sein.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Dosisreduktion
Verringerung der Dosis des Medikaments
Translokation
Chromosomenmutation, bei der ein Stückaustausch zwischen verschiedenen Chromosomen stattfindet. Nomenklatur: beispielsweise bedeutet t(8,21)(q22,q11) eine Translokation mit der Vereinigung beim Band q22 des Chromosoms 8 und q11 beim Chromosom 21 (akute myeloblastische Leukämie).
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Knochenmark
Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
Pathogenese
Beschreibt die Entstehung einer physischen oder psychischen Erkrankung oder den Verlauf eines krankhaften Prozesses bis zu einer Erkrankung. Die Beschreibung der Ursache einer Krankheit wird im Gegensatz dazu als Ätiologie bezeichnet.
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
autolog
körpereigen, vom Patienten selbst stammend, z.B. Eigenspende.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Symptom
Krankheitszeichen (griechisch Zufall, Begebenheit, Begleiterscheinung)
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Ausschlusskriterium
Ausschlusskriterien bestimmen, wer an einer klinischen Studie nicht teilnehmen darf (z.B. Raucher, Schwangere, Patienten mit Herzerkrankungen, zu alt, zu jung). Ausschlusskriterien sind dazu da, das Risiko verfälschender Einflüsse auf das Studienergebnis gering zu halten. Auch sollen die Versuchspersonen geschützt werden, zum Beispiel dürfen Patienten mit einer Herzerkrankung nicht Medikamente testen, die den Kreislauf belasten.
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
interventionell
Bei einer interventionellen Studie erfahren die Teilnehmenden eine aktive Form von Behandlung. Eine Intervention ist eine geplante und gezielte Maßnahme um den Ausbruch oder das Fortschreiten einer Erkrankung zu verhindern. Dies kann beispielsweise die Einnahme eines neuen Arzneimittels sein.
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
autolog
körpereigen, vom Patienten selbst stammend, z.B. Eigenspende.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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