Eine kürzlich erschienene Studie in der medizinischen Fachzeitschrift "Nature Medicine" berichtete von 10 CML-Patienten, bei denen das Medikament Glivec zu Herzversagen führte. Anschließende Veröffentlichungen in der Publikumspresse führen nun zur starker Verunsicherung bei Patienten und Angehörigen. Presse-Hype im Sommerloch oder tatsächlich besorgniserregende neue Erkenntnis? Zurück zu den bekannten Fakten.
Die Daten und deren Neuigkeitswert
Die kürzlich in "Nature Medicine" publizierten Daten sind im klinischen Umfeld vielmehr keineswegs neu, sondern sehr selten in schwere Form auftretende Nebenwirkungen am Herzen sind Ärzten bei allen Tyrosinkinaseinhibitoren, die c-ABL hemmen, bekannt. Dazu zählen Imatinib/Glivec, Dasatinib/Sprycel und Nilotinib/Tasigna.
Bei Glivec ist auch seit Jahren in der Fachinformation für Ärzte ein Hinweis enthalten, dass bei Patienten mit kardialen Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt sei, und dass Herzinsuffizienz zu den "gelegentlichen" Nebenwirkungen des Medikaments gehöre. Diese Aussage basiert u.a. auf den Langzeit-Daten der IRIS-Studie, in der tausende von Glivec-Patienten über mittlerweile fünf Jahre beobachtet wurden, und bei denen keine im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Sterblichkeit durch Herzerkrankungen festgestellt werden konnte. Nach Angaben von Experten traten Herzinsuffizienzen in der IRIS-Studie in leichter Form "gelegentlich" (bei 0,1%-1% der Patienten) und schwere Herzinsuffizienzen "selten" (bei weniger als 0,1% der Patienten) auf.
Die nun vielzitierte Studie in "Nature Medicine" wurde als Folgeaktivität eines Berichts durchgeführt, der im September 2005 im "Journal of Cardiac Failure" veröffentlicht wurde. Bereits damals wurde von 10 CML-Patienten berichtet, die unter Imatinib-Therapie eine kongestive Herzinsuffizienz erlitten. Die Patienten wurden nach Auftreten des Herzversagens mit Herzmedikamenten wie ACE-Inhibitoren und Cardivelol behandelt, wodurch sich die Beschwerden signifikant besserten. Drei Patienten konnten danach die Imatinib-Therapie ohne Probleme wieder aufnehmen, zwei verstarben an Sepsis, einer an Herzinfarkt. Die Autoren empfahlen als Folge eine Untersuchung der Wirkung von Tyrosinkinasen-Hemmern auf mögliches Herzversagen.
Im im Juli 2006 in "Nature Medicine" erschienenen Artikel "Kardiotoxizität des Krebsmedikaments Imatinib" wurden die Mechanismen nun genauer beschrieben. Darin berichten die Autoren um Thomas Force, der auch unter den Autoren des obigen Artikels von 2005 ist, von 10 Patienten, die nach der Einnahme von Imatinib eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickelten. Ausserdem wird von in der Folge durchgeführten Laborstudien an Mäusen berichteten, die unter Imatinib bei einer Dosierung von 200mg/kg/Tag entsprechende kardiale Nebenwirkungen erlitten. Ob die 10 Patienten der ersten und zweiten Studie identisch sind, konnte noch nicht geklärt werden. Die Tabellen verraten jedoch, dass das Durchschnittsalter der 10 Patienten zu Therapiebeginn 64 Jahre war (plus/minus 11 Jahre), zwei der Patienten hatten bereits einen Bypass, ein weiterer eine Herz-Vorerkrankung, und sieben litten unter Bluthochdruck. Somit existierte in der Gruppe vor Imatinib-Therapiebeginn bereits ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen.
Die Autoren schließen jedoch, dass Untersuchungen im Reagenzglas, bei Mäusen und in den beobachteten Einzelfällen durch die Abl-Hemmung eine potentielle Kardiotoxizität des Medikaments ergeben haben, die zu schwerer Herzinsuffizienz führen kann. Sie empfehlen daher eine tiefergehende Untersuchung des Problems, um den Umfang des Problems zu quantifizieren. Sie empfehlen auch, dass Imatinib-Patienten bei Symptomen von Herzinsuffizenz genau beobachtet werden sollten, und dass klinische Studien mit zukünftigen Abl-Inhibitoren entsprechende Untersuchungen einschließen sollten.
Interpretation der Daten aus Patientensicht
Im Rahmen verschiedener klinischer Studien sowie in Langzeitstudien nach Marktzulassung wurden auch systematisch Nebenwirkungen erfasst. Im Rahmen dieser Studien sind mittlerweile mehr als 200.000 Lebensjahre Glivec-Therapie erfasst, aus denen hervorging, dass die Fälle von Herzversagen bei Imatinib-Patienten äußerst selten sind.
Experten sprechen sich gerade vor diesem Hintergrund dafür aus, dass Patienten auch nach Zulassung eines Medikaments möglichst immer in klinischen Langzeitstudien und/oder entsprechend erfahrenen Zentren behandelt werden. Demnach verfüge ein Arzt mit 2-3 CML-Patienten im Falle von sehr seltenen Nebenwirkungen wie beispielsweise Herzproblemen oder Hypophosphatamie in der Regel nicht über die entsprechende Erfahrung. Dies zeigt sich beispielsweise auch darin, dass in den aktuellen Tasigna- und Dasatinib-Studien regelmäßige EKGs durchgeführt werden, um entsprechende Daten strukturiert zu sammeln.
In Hinsicht auf die kardialen Nebenwirkungen sollte in der Diskussion nun rational abgewogen werden, welche potentielle Toxizität Imatinib verursacht, und diese mit den Nebenwirkungen der Alternativen vergleichen, beispielsweise der Depressionsrate und Toxizität unter Interferon, sowie der Sterblichkeit und des Zweiterkrankungsrisikos der Transplantation. Denn keine wirksame CML-Therapie inklusive Imatinib ist ohne Nebenwirkungen. Die Tatsache, dass über alle Risikogruppen fünf Jahre nach Therapiebeginn nur 4,6% der CML-Patienten unter Imatinib-Therapie an den Folgen der CML verstarben - vor Glivec waren es rund die Hälfte - zeigt klar, dass der Überlebensvorteil, den Leukämiepatienten durch das Medikament haben, ungleich höher ist als die potentielle Gefahr von Nebenwirkungen. Auch nach Dr. Michael Deininger, einem der führenden CML-Experten und Onkologe an der Oregon Health & Science Universität in Portland, überwiege der Nutzen auch mit den neuen Erkenntnissen deutlich die Risiken des Medikaments.
Die Pressereaktion
Aus Pressesicht darf die Angelegenheit als Armutszeugnis für eine um Seriosität bemühte Medienbranche gewertet werden. So titelt die "Berliner Zeitung", dass Glivec das Herz angreife - als Faktum. "Die Zeit" zweifelt unter der Überschrift "Entzaubertes Glivec", dass Wunder nunmal ihren Preis hätten, und zur Diskussion stellt, wie hoch dieser sein dürfe, wenn es um Leben und Tod geht. Die englische "Times" stellt es gar so dar, als ob die Autoren des "Nature Medicine"-Artikels "die Sicherheit des Vorläufers einer neuen Ära von Krebsmedikamenten" bereits insgesamt in Frage stellten, und die "Metro" titelt "Herzrisiko der Krebswunderpille".
Ist eine solche Berichterstattung in der Publikumspresse angesichts der tatsächlichen Daten und der dadurch entstehenden Verunsicherung gerechtfertigt? Nachdem die Presse nun jahrelang über das als (ebenfalls fälschlicherweise) völlig nebenwirkungslos bezeichnete Wundermedikament berichtet hat, sind solche Schlagzeilen vermutlich erneut auflagenwirksam - ob die klinischen Daten nun wirklich für die große Mehrheit der Patienten kritisch sind oder nicht.
Den Schaden haben die Patienten und deren Selbsthilfeorganisationen, die sich nun weltweit täglich den begründeten Fragen besorgter Patienten ausgesetzt sehen. Denn am Ende erhöhen - ohne mehr medizinische Evidenz - sensationsgetriebenen Artikel in der Publikumspresse nur die Verunsicherung bei den rund 100.000 Glivec-Patienten weltweit, ohne dabei wirklich zu helfen. Und wenn aufgrunddessen ein Patient aus Angst vor dem potentiellen Herzschaden seine "Wunderpille" ohne ärztliche Rücksprache absetzt oder herabdosiert, wird es tatsächlich lebensgefährlich.
Die Zukunft
Natürlich sind die neuen Daten ernst zu nehmen, und die Langzeittherapie mit gezielten Inhibitoren wie Glivec werden noch manche Nebenwirkungen zutage fördern - ob diese jedoch schwerwiegen oder harmlos sind, und ob sie eine signifikante Anzahl Patienten betreffen, werden zukünftige Studienerfahrungen ergeben. Die CML-Forschungsgemeinschaft widmet sich bereits intensiv der Untersuchung der Nebenwirkungen. Bei Tasigna- und Dasatinib-Studien wurden seit Beginn vor einem Jahr umfangreiche EKG-Untersuchungen angeordnet, um strukturiert Daten zu sammeln, und in den Glivec-Langzeitstudien wird auf diese Beobachtungen nun sicherlich noch intensiver geachtet. Die medizinische Fachpresse wird mit Sicherheit berichten, sobald neue gesicherte Erkenntnisse verfügbar sind.
Verwendete Quellen:
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Die Daten und deren Neuigkeitswert
Die kürzlich in "Nature Medicine" publizierten Daten sind im klinischen Umfeld vielmehr keineswegs neu, sondern sehr selten in schwere Form auftretende Nebenwirkungen am Herzen sind Ärzten bei allen Tyrosinkinaseinhibitoren, die c-ABL hemmen, bekannt. Dazu zählen Imatinib/Glivec, Dasatinib/Sprycel und Nilotinib/Tasigna.
Bei Glivec ist auch seit Jahren in der Fachinformation für Ärzte ein Hinweis enthalten, dass bei Patienten mit kardialen Funktionsstörungen Vorsicht angezeigt sei, und dass Herzinsuffizienz zu den "gelegentlichen" Nebenwirkungen des Medikaments gehöre. Diese Aussage basiert u.a. auf den Langzeit-Daten der IRIS-Studie, in der tausende von Glivec-Patienten über mittlerweile fünf Jahre beobachtet wurden, und bei denen keine im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhte Sterblichkeit durch Herzerkrankungen festgestellt werden konnte. Nach Angaben von Experten traten Herzinsuffizienzen in der IRIS-Studie in leichter Form "gelegentlich" (bei 0,1%-1% der Patienten) und schwere Herzinsuffizienzen "selten" (bei weniger als 0,1% der Patienten) auf.
Die nun vielzitierte Studie in "Nature Medicine" wurde als Folgeaktivität eines Berichts durchgeführt, der im September 2005 im "Journal of Cardiac Failure" veröffentlicht wurde. Bereits damals wurde von 10 CML-Patienten berichtet, die unter Imatinib-Therapie eine kongestive Herzinsuffizienz erlitten. Die Patienten wurden nach Auftreten des Herzversagens mit Herzmedikamenten wie ACE-Inhibitoren und Cardivelol behandelt, wodurch sich die Beschwerden signifikant besserten. Drei Patienten konnten danach die Imatinib-Therapie ohne Probleme wieder aufnehmen, zwei verstarben an Sepsis, einer an Herzinfarkt. Die Autoren empfahlen als Folge eine Untersuchung der Wirkung von Tyrosinkinasen-Hemmern auf mögliches Herzversagen.
Im im Juli 2006 in "Nature Medicine" erschienenen Artikel "Kardiotoxizität des Krebsmedikaments Imatinib" wurden die Mechanismen nun genauer beschrieben. Darin berichten die Autoren um Thomas Force, der auch unter den Autoren des obigen Artikels von 2005 ist, von 10 Patienten, die nach der Einnahme von Imatinib eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickelten. Ausserdem wird von in der Folge durchgeführten Laborstudien an Mäusen berichteten, die unter Imatinib bei einer Dosierung von 200mg/kg/Tag entsprechende kardiale Nebenwirkungen erlitten. Ob die 10 Patienten der ersten und zweiten Studie identisch sind, konnte noch nicht geklärt werden. Die Tabellen verraten jedoch, dass das Durchschnittsalter der 10 Patienten zu Therapiebeginn 64 Jahre war (plus/minus 11 Jahre), zwei der Patienten hatten bereits einen Bypass, ein weiterer eine Herz-Vorerkrankung, und sieben litten unter Bluthochdruck. Somit existierte in der Gruppe vor Imatinib-Therapiebeginn bereits ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen.
Die Autoren schließen jedoch, dass Untersuchungen im Reagenzglas, bei Mäusen und in den beobachteten Einzelfällen durch die Abl-Hemmung eine potentielle Kardiotoxizität des Medikaments ergeben haben, die zu schwerer Herzinsuffizienz führen kann. Sie empfehlen daher eine tiefergehende Untersuchung des Problems, um den Umfang des Problems zu quantifizieren. Sie empfehlen auch, dass Imatinib-Patienten bei Symptomen von Herzinsuffizenz genau beobachtet werden sollten, und dass klinische Studien mit zukünftigen Abl-Inhibitoren entsprechende Untersuchungen einschließen sollten.
Interpretation der Daten aus Patientensicht
Im Rahmen verschiedener klinischer Studien sowie in Langzeitstudien nach Marktzulassung wurden auch systematisch Nebenwirkungen erfasst. Im Rahmen dieser Studien sind mittlerweile mehr als 200.000 Lebensjahre Glivec-Therapie erfasst, aus denen hervorging, dass die Fälle von Herzversagen bei Imatinib-Patienten äußerst selten sind.
Experten sprechen sich gerade vor diesem Hintergrund dafür aus, dass Patienten auch nach Zulassung eines Medikaments möglichst immer in klinischen Langzeitstudien und/oder entsprechend erfahrenen Zentren behandelt werden. Demnach verfüge ein Arzt mit 2-3 CML-Patienten im Falle von sehr seltenen Nebenwirkungen wie beispielsweise Herzproblemen oder Hypophosphatamie in der Regel nicht über die entsprechende Erfahrung. Dies zeigt sich beispielsweise auch darin, dass in den aktuellen Tasigna- und Dasatinib-Studien regelmäßige EKGs durchgeführt werden, um entsprechende Daten strukturiert zu sammeln.
In Hinsicht auf die kardialen Nebenwirkungen sollte in der Diskussion nun rational abgewogen werden, welche potentielle Toxizität Imatinib verursacht, und diese mit den Nebenwirkungen der Alternativen vergleichen, beispielsweise der Depressionsrate und Toxizität unter Interferon, sowie der Sterblichkeit und des Zweiterkrankungsrisikos der Transplantation. Denn keine wirksame CML-Therapie inklusive Imatinib ist ohne Nebenwirkungen. Die Tatsache, dass über alle Risikogruppen fünf Jahre nach Therapiebeginn nur 4,6% der CML-Patienten unter Imatinib-Therapie an den Folgen der CML verstarben - vor Glivec waren es rund die Hälfte - zeigt klar, dass der Überlebensvorteil, den Leukämiepatienten durch das Medikament haben, ungleich höher ist als die potentielle Gefahr von Nebenwirkungen. Auch nach Dr. Michael Deininger, einem der führenden CML-Experten und Onkologe an der Oregon Health & Science Universität in Portland, überwiege der Nutzen auch mit den neuen Erkenntnissen deutlich die Risiken des Medikaments.
Die Pressereaktion
Aus Pressesicht darf die Angelegenheit als Armutszeugnis für eine um Seriosität bemühte Medienbranche gewertet werden. So titelt die "Berliner Zeitung", dass Glivec das Herz angreife - als Faktum. "Die Zeit" zweifelt unter der Überschrift "Entzaubertes Glivec", dass Wunder nunmal ihren Preis hätten, und zur Diskussion stellt, wie hoch dieser sein dürfe, wenn es um Leben und Tod geht. Die englische "Times" stellt es gar so dar, als ob die Autoren des "Nature Medicine"-Artikels "die Sicherheit des Vorläufers einer neuen Ära von Krebsmedikamenten" bereits insgesamt in Frage stellten, und die "Metro" titelt "Herzrisiko der Krebswunderpille".
Ist eine solche Berichterstattung in der Publikumspresse angesichts der tatsächlichen Daten und der dadurch entstehenden Verunsicherung gerechtfertigt? Nachdem die Presse nun jahrelang über das als (ebenfalls fälschlicherweise) völlig nebenwirkungslos bezeichnete Wundermedikament berichtet hat, sind solche Schlagzeilen vermutlich erneut auflagenwirksam - ob die klinischen Daten nun wirklich für die große Mehrheit der Patienten kritisch sind oder nicht.
Den Schaden haben die Patienten und deren Selbsthilfeorganisationen, die sich nun weltweit täglich den begründeten Fragen besorgter Patienten ausgesetzt sehen. Denn am Ende erhöhen - ohne mehr medizinische Evidenz - sensationsgetriebenen Artikel in der Publikumspresse nur die Verunsicherung bei den rund 100.000 Glivec-Patienten weltweit, ohne dabei wirklich zu helfen. Und wenn aufgrunddessen ein Patient aus Angst vor dem potentiellen Herzschaden seine "Wunderpille" ohne ärztliche Rücksprache absetzt oder herabdosiert, wird es tatsächlich lebensgefährlich.
Die Zukunft
Natürlich sind die neuen Daten ernst zu nehmen, und die Langzeittherapie mit gezielten Inhibitoren wie Glivec werden noch manche Nebenwirkungen zutage fördern - ob diese jedoch schwerwiegen oder harmlos sind, und ob sie eine signifikante Anzahl Patienten betreffen, werden zukünftige Studienerfahrungen ergeben. Die CML-Forschungsgemeinschaft widmet sich bereits intensiv der Untersuchung der Nebenwirkungen. Bei Tasigna- und Dasatinib-Studien wurden seit Beginn vor einem Jahr umfangreiche EKG-Untersuchungen angeordnet, um strukturiert Daten zu sammeln, und in den Glivec-Langzeitstudien wird auf diese Beobachtungen nun sicherlich noch intensiver geachtet. Die medizinische Fachpresse wird mit Sicherheit berichten, sobald neue gesicherte Erkenntnisse verfügbar sind.
Verwendete Quellen:
- Impact of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Carvedilol on Recovery
of Cardiac Function in Imatinib Associated Cardiomyopathy: Journal of Cardiac Failure, Vol. 11 No. 6, 2005 - Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate, Nature Medicine, online publiziert am 23.07.2006
- Leukaemia Drug link to heart failure: The Times vom 24.07.2006
- 'Heart Risk' of cancer wonderpill: Metro vom 24.07.2006
- Entzaubertes Glivec: Die Zeit vom 24.07.2006
- Glivec könne Herzversagen fördern: FAZ vom 24.07.2006, in Referenz auf einen Artikel im Wall Street Journal
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