Mit einiger Spannung warteten Patienten auf die Ergebnisse der Studien mit Dasatinib (Handelsname Sprycel). Auf der ASH-Jahrestagung wurden nun die Ergebnisse verschiedener Studien mit dem Medikament vorgestellt, das kürzlich auch in Deutschland für die Behandlung von CML bei Imatinib-Unwirksamkeit und -Unverträglichkeit zugelassen wurde.
Für Patienten, die Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit von der Imatinib-Standarddosis von 400mg/Tag zeigen, stellt sich die Frage, ob eine Dosiserhöhung vom Imatinib oder die Anwendung von Dasatinib versucht werden sollte.
In der internationalen START-R Studie wurden zur Untersuchung dieser Frage insgesamt 150 Patienten per Zufallsverfahren auf zwei Studienarme verteilt: 101 erhielten zweimal täglich 70mg Dasatinib, 49 Patienten 800mg/Tag Imatinib (Aufnahme-Verhältnis: 2:1). Ein Wechsel in den anderen Therapiearm war möglich. Weiterhin konnte bei Dasatinib die Dosis bei mangelndem Ansprechen auf zweimal 90mg erhöht oder bei Nebenwirkungen auf minimal 40mg verringert werden. Bei Imatinib wurde eine Dosisverringerung auf 600mg/Tag zugelassen.
Insgesamt zeigte sich, dass Dasatinib deutlich stärker wirkt und einen höheren Anteil von Remissionen erzeugt, aber auch mehr Nebenwirkungen als die hohe Imatinib-Dosis aufzeigt. Insgesamt versagte die Therapie bei 23% der Dasatinib-Patienten und 80% der Imatinib-Patienten (definiert als Progression, fehlendes Ansprechen oder Therapiearm-Wechsel wegen Unverträglichkeit, oder Therapieunterbrechung).
Das Ansprechen binnen 10 Monaten war wie folgt:
Quelle: ASH-Abstract #167. Dasatinib (SPRYCEL) vs Escalated Dose of Imatinib (im) in Patients (pts) with Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) Resistant to Imatinib: Results of the CA180-017 START-R Randomized Study. N. Shah, R. Pasquini, P. Rousselot, S. Jootar, J. Holowiecki, A. Countouriotis, D. Dejardin, T. Hughes, B.J. Druker, START Trial Study Group. Erschien auch in Blood, Volume 108, issue 11, November 16, 2006.
Ödeme im Brustbereich (Pleuraergüsse) sind eine recht häufige Nebenwirkung von Dasatinib. Eine Studie des MD Anderson Krebszentrums in Houston/Texas stellt die Daten von 131 Patienten zusammen, die in den Phase-I und Phase-II-Studien an diesem Institut behandelt wurden. Von den Patienten entwickelten rund ein Drittel (31%) der Patienten ein Ödem im Thorax (Pleuraerguss, Pleural Effusion), davon 39% schwer und 2.5% sehr schwer. Dabei gab es keine Unterschiede, in welcher Phase (chronische Phase, akzelerierte Phase, Blastenkrise) sich die CML jeweils befand, die schwerwiegenderen Pleuraergüsse traten jedoch bei den Patienten in fortgeschrittenen Phasen auf. Im Mittel traten die Nebenwirkungen nach 5 Wochen Therapie auf. Behandelt wurden die Pleuraergüsse mit Diuretika (71%), mit Steroiden (27%), mit Kombination von beidem (12%), Thoraxpunktion (22%), und Lungendrainage (5%). Bei nur drei Patienten musste die Therapie wegen Pleuraergüssen abgebrochen werden.
Die Autoren schließen, dass Pleuraergüsse eine häufige, aber behandelbare Nebenwirkung von Dasatinib-Therapie ist. In den meisten Fällen kann eine frühe Diagnose, eine kurzzeitige Therapieunterbrechung, die Behandlung mit Diuretika und/oder Steroiden und nachfolgender Dasatinib-Dosisreduktion zu einer schnellen Lösung beitrager.
Quelle: ASH-Abstract #2164 (Poster Session).
Pleural Effusion in Patients (pts) with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Treated with Dasatinib after Imatinib Failure. A. Quintas-Cardama, H.M. Kantarjian, R. Munden, M. Talpaz, J. Bruzzi, S. O'Brien, G. Garcia-Manero, C. Nicaise, J. Cortes
Die CA180-034 Phase II Studie mit Dasatinib untersucht, welche Auswirkung die Gabe von Dasatinib in verschiedenen Therapieregimes sowohl auf Ansprechen als auch Nebenwirkungen hat. Ziel ist, die Dosis von Dasatinib zu optimieren. Dazu wurde die Studie in vier Arme unterteilt:
Insgesamt wurden 670 Patienten nach dem Zufallsverfahren an 139 Kliniken zwischen Juli 2005 und März 2006 in die Therapiearme verteilt. Die Vortherapie vor Studienaufnahme war durchschnittlich 54 Monate, zwei Drittel hatten zuvor zwischen 400-600mg Imatinib am Tag erhalten, ein Drittel mehr als 600mg/Tag. 52% der CML-Patienten hatten davor Interferon-Alpha erhalten, 27% eine Chemotherapie, und 5% eine Stammzelltransplantation.
Die 3-Monats-Daten waren wie folgt: In der Studie mußten 44% die Therapie unterbrechen, 25% wegen niedriger Blutwerte und 14% wegen anderer Nebenwirkungen. 28% mußten die Dosis reduzieren, 3% die Dosis wegen Nichterreichen einer kompletten hämatologischen Remission erhöhen. 10% mußten die Studie wegen Fortschreiten der Krankheit oder Medikamenten-Unverträglichkeit verlassen. Die medikamentbedingten Nebenwirkungen waren: Kopfschmerz 24%, Durchfall 20%, Übelkeit 16%, Müdigkeit 12%, Hautausschläge 11%, Ödeme 10%, Atemnot 7%, Pleuragerüsse 7%, Pilzerkrankungen 7%, Gelenkschmerzen 5%, Appetitlosigkeit 4%, Lungenentzündung 1%, und Darmblutungen 1%. Seltene Nebenwirkungen, die mit dem Medikament in Verbindung stehen, war Herzinsuffizienz bei 4% der Patienten, sowie Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Lungenödeme und Herzödeme bei jeweils 3 Patienten. Weiterhin traten schwerwiegend erhöhte Kreatinin-Werte bei 4%, stark erhöhte Leberwerte bei weniger als 1%, und schwere Hypokalzämie (schwerwiegender Kalziummangel) bei 1% der Patienten auf.
Die oben genannten Daten waren die Drei-Monats-Daten, die in den Zusammenfassungen vorab zu ASH veröffentlicht wurden. Aufschlüsse über statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Studienarmen können erst über längere Frist der noch laufenden Studie gezogen werden.
Quelle: ASH-Abstract #166. Dasatinib (SPRYCEL) 50mg or 70mg BID Versus 100mg or 140mg QD in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Resistant or Intolerant to Imatinib: Results of the CA180-034 Study. A. Hochhaus, D.W. Kim, P. Rousselot, P.E. Dorlhiac-Llacer, J. Milone, S. Francis, E. Bleickardt, H. Kantarjian, CA180-034 Trial Study Group
Die START-C-Studie ist eine Phase-II-Studie mit CML-Patienten, die zuvor auf Imatinib mit Resistenz oder Unverträglichkeit reagiert haben. Zum Zeitpunkt des Berichts nahmen 387 Patienten an weltweit 75 Kliniken teil. Als Einschlusskriterium für Resistenz galt Progression unter Imatinib-Maximaldosis oder das Auftreten von BCR-ABL-Mutationen. Von den 387 Patienten waren 288 resistent und 99 vertrugen Imatinib nicht. Die Zeit nach CML-Diagnosestellung war durchschnittlich 61 Monate, 65% hatten zuvor Interferon-Alpha und 10% eine Transplantation erfahren.
Nach Studieneintritt wurden in den ersten 12 Wochen wöchentlich ein Blutbild, eine Knochenmarkpunktion mit Zytogenetik alle 3 Monate, und eine PCR monatlich in den ersten 12 Wochen und Quartalsweise in der Zeit danach durchgeführt.
Die 13-Monats-Daten zeigten dass 91% der Patienten eine komplette hämatologische Remission erreichten. 74% der Imatinib-Unverträglichen und 38% der Resistenten Patienten erreichten eine komplette zytogenetische Remission. Weitgehende zytogenetische Antworten erreichten etwa zwei Drittel der 160 Patienten, die eine BCR-ABL-Mutation aufwiesen. Lediglich die mit T315I sprachen gar nicht auf das Medikament an. Dosisunterbrechungen waren bei 86% der Patienten erforderlich, wodurch sich eine Durchschnittsdosis von 103mg/Tag ergibt.
Bedeutend ist, dass die Anprechraten sich über die Zeit weiter verbessern, und 221 der 225 Patienten, die eine MCyR erreichten, haben keine Progression der Erkrankung erfahren.
Quelle: ASH-Abstract #164. Efficacy of Dasatinib (SPRYCEL ) in Patients (pts) with Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia (CP-CML) Resistant to or Intolerant of Imatinib: Updated Results of the CA180013 START-C Phase II Study. Oral Session Michele Baccarani, H.M. Kantarjian, J.F. Apperley, J.H. Lipton, B. Druker, A. Countouriotis, R. Ezzeddine, A. Hochhaus Department of Hematology and Oncology, Universita di Bologna, Bologna, Italy; Bristol-Myers Squibb Co, Wallingford, CT, USA; START Trial Study Group
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
| Abkürzung | |
|---|---|
| CHR | Komplette hämatologische Remission / Normalisierung des Blutbildes (Complete Hematologic Response) |
| MCyR | Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (Major Cytogenetic Response) |
| CCR | Komplette zytogenetisches Remission (Complete Cytogenetic Response) |
Vergleich von Dasatinib mit 800mg Imatinib: CA180-017 / START-R Studie
Für Patienten, die Unverträglichkeit oder Unwirksamkeit von der Imatinib-Standarddosis von 400mg/Tag zeigen, stellt sich die Frage, ob eine Dosiserhöhung vom Imatinib oder die Anwendung von Dasatinib versucht werden sollte.
In der internationalen START-R Studie wurden zur Untersuchung dieser Frage insgesamt 150 Patienten per Zufallsverfahren auf zwei Studienarme verteilt: 101 erhielten zweimal täglich 70mg Dasatinib, 49 Patienten 800mg/Tag Imatinib (Aufnahme-Verhältnis: 2:1). Ein Wechsel in den anderen Therapiearm war möglich. Weiterhin konnte bei Dasatinib die Dosis bei mangelndem Ansprechen auf zweimal 90mg erhöht oder bei Nebenwirkungen auf minimal 40mg verringert werden. Bei Imatinib wurde eine Dosisverringerung auf 600mg/Tag zugelassen.
Insgesamt zeigte sich, dass Dasatinib deutlich stärker wirkt und einen höheren Anteil von Remissionen erzeugt, aber auch mehr Nebenwirkungen als die hohe Imatinib-Dosis aufzeigt. Insgesamt versagte die Therapie bei 23% der Dasatinib-Patienten und 80% der Imatinib-Patienten (definiert als Progression, fehlendes Ansprechen oder Therapiearm-Wechsel wegen Unverträglichkeit, oder Therapieunterbrechung).
Das Ansprechen binnen 10 Monaten war wie folgt:
| Ansprechen | Anteil der Patienten mit diesem Ansprechen |
|---|---|
| CHR / Komplette hämatologische Remission | 92% bei Dasatinib, 82% bei Imatinib-Hochdosis |
| Hautödeme | 41% bei Dasatinib, 15% bei Imatinib-Hochdosis |
| Thoraxödeme | 13% bei Dasatinib (3% schwer), 0 bei Imatinib-Hochdosis |
| Zytopenie | deutlich häufiger und stärker bei Dasatinib |
| Nebenwirkungen | Anteil der Patienten mit diesen Nebenwirkungen |
|---|---|
| Hautödeme | 41% bei Dasatinib, 15% bei Imatinib-Hochdosis |
| Thoraxödeme | 13% bei Dasatinib (3% schwer), 0 bei Imatinib-Hochdosis |
| Zytopenie | deutlich häufiger und stärker bei Dasatinib |
Quelle: ASH-Abstract #167. Dasatinib (SPRYCEL) vs Escalated Dose of Imatinib (im) in Patients (pts) with Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) Resistant to Imatinib: Results of the CA180-017 START-R Randomized Study. N. Shah, R. Pasquini, P. Rousselot, S. Jootar, J. Holowiecki, A. Countouriotis, D. Dejardin, T. Hughes, B.J. Druker, START Trial Study Group. Erschien auch in Blood, Volume 108, issue 11, November 16, 2006.
Pleuraergüsse bei Dasatinib
Ödeme im Brustbereich (Pleuraergüsse) sind eine recht häufige Nebenwirkung von Dasatinib. Eine Studie des MD Anderson Krebszentrums in Houston/Texas stellt die Daten von 131 Patienten zusammen, die in den Phase-I und Phase-II-Studien an diesem Institut behandelt wurden. Von den Patienten entwickelten rund ein Drittel (31%) der Patienten ein Ödem im Thorax (Pleuraerguss, Pleural Effusion), davon 39% schwer und 2.5% sehr schwer. Dabei gab es keine Unterschiede, in welcher Phase (chronische Phase, akzelerierte Phase, Blastenkrise) sich die CML jeweils befand, die schwerwiegenderen Pleuraergüsse traten jedoch bei den Patienten in fortgeschrittenen Phasen auf. Im Mittel traten die Nebenwirkungen nach 5 Wochen Therapie auf. Behandelt wurden die Pleuraergüsse mit Diuretika (71%), mit Steroiden (27%), mit Kombination von beidem (12%), Thoraxpunktion (22%), und Lungendrainage (5%). Bei nur drei Patienten musste die Therapie wegen Pleuraergüssen abgebrochen werden.
Die Autoren schließen, dass Pleuraergüsse eine häufige, aber behandelbare Nebenwirkung von Dasatinib-Therapie ist. In den meisten Fällen kann eine frühe Diagnose, eine kurzzeitige Therapieunterbrechung, die Behandlung mit Diuretika und/oder Steroiden und nachfolgender Dasatinib-Dosisreduktion zu einer schnellen Lösung beitrager.
Quelle: ASH-Abstract #2164 (Poster Session).
Pleural Effusion in Patients (pts) with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) Treated with Dasatinib after Imatinib Failure. A. Quintas-Cardama, H.M. Kantarjian, R. Munden, M. Talpaz, J. Bruzzi, S. O'Brien, G. Garcia-Manero, C. Nicaise, J. Cortes
Dosierung von Dasatinib: CA180-034 Phase-II-Studie
Die CA180-034 Phase II Studie mit Dasatinib untersucht, welche Auswirkung die Gabe von Dasatinib in verschiedenen Therapieregimes sowohl auf Ansprechen als auch Nebenwirkungen hat. Ziel ist, die Dosis von Dasatinib zu optimieren. Dazu wurde die Studie in vier Arme unterteilt:
- 2x 50mg/Tag
- 2x 70mg/Tag
- 1x 100mg/Tag
- 1x 140mg/Tag
Insgesamt wurden 670 Patienten nach dem Zufallsverfahren an 139 Kliniken zwischen Juli 2005 und März 2006 in die Therapiearme verteilt. Die Vortherapie vor Studienaufnahme war durchschnittlich 54 Monate, zwei Drittel hatten zuvor zwischen 400-600mg Imatinib am Tag erhalten, ein Drittel mehr als 600mg/Tag. 52% der CML-Patienten hatten davor Interferon-Alpha erhalten, 27% eine Chemotherapie, und 5% eine Stammzelltransplantation.
Die 3-Monats-Daten waren wie folgt: In der Studie mußten 44% die Therapie unterbrechen, 25% wegen niedriger Blutwerte und 14% wegen anderer Nebenwirkungen. 28% mußten die Dosis reduzieren, 3% die Dosis wegen Nichterreichen einer kompletten hämatologischen Remission erhöhen. 10% mußten die Studie wegen Fortschreiten der Krankheit oder Medikamenten-Unverträglichkeit verlassen. Die medikamentbedingten Nebenwirkungen waren: Kopfschmerz 24%, Durchfall 20%, Übelkeit 16%, Müdigkeit 12%, Hautausschläge 11%, Ödeme 10%, Atemnot 7%, Pleuragerüsse 7%, Pilzerkrankungen 7%, Gelenkschmerzen 5%, Appetitlosigkeit 4%, Lungenentzündung 1%, und Darmblutungen 1%. Seltene Nebenwirkungen, die mit dem Medikament in Verbindung stehen, war Herzinsuffizienz bei 4% der Patienten, sowie Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, Lungenödeme und Herzödeme bei jeweils 3 Patienten. Weiterhin traten schwerwiegend erhöhte Kreatinin-Werte bei 4%, stark erhöhte Leberwerte bei weniger als 1%, und schwere Hypokalzämie (schwerwiegender Kalziummangel) bei 1% der Patienten auf.
Die oben genannten Daten waren die Drei-Monats-Daten, die in den Zusammenfassungen vorab zu ASH veröffentlicht wurden. Aufschlüsse über statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Studienarmen können erst über längere Frist der noch laufenden Studie gezogen werden.
Quelle: ASH-Abstract #166. Dasatinib (SPRYCEL) 50mg or 70mg BID Versus 100mg or 140mg QD in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Resistant or Intolerant to Imatinib: Results of the CA180-034 Study. A. Hochhaus, D.W. Kim, P. Rousselot, P.E. Dorlhiac-Llacer, J. Milone, S. Francis, E. Bleickardt, H. Kantarjian, CA180-034 Trial Study Group
Dasatinib nach Imatinib-Resistenz oder -Intoleranz: START-C-Studie
Die START-C-Studie ist eine Phase-II-Studie mit CML-Patienten, die zuvor auf Imatinib mit Resistenz oder Unverträglichkeit reagiert haben. Zum Zeitpunkt des Berichts nahmen 387 Patienten an weltweit 75 Kliniken teil. Als Einschlusskriterium für Resistenz galt Progression unter Imatinib-Maximaldosis oder das Auftreten von BCR-ABL-Mutationen. Von den 387 Patienten waren 288 resistent und 99 vertrugen Imatinib nicht. Die Zeit nach CML-Diagnosestellung war durchschnittlich 61 Monate, 65% hatten zuvor Interferon-Alpha und 10% eine Transplantation erfahren.
Nach Studieneintritt wurden in den ersten 12 Wochen wöchentlich ein Blutbild, eine Knochenmarkpunktion mit Zytogenetik alle 3 Monate, und eine PCR monatlich in den ersten 12 Wochen und Quartalsweise in der Zeit danach durchgeführt.
Die 13-Monats-Daten zeigten dass 91% der Patienten eine komplette hämatologische Remission erreichten. 74% der Imatinib-Unverträglichen und 38% der Resistenten Patienten erreichten eine komplette zytogenetische Remission. Weitgehende zytogenetische Antworten erreichten etwa zwei Drittel der 160 Patienten, die eine BCR-ABL-Mutation aufwiesen. Lediglich die mit T315I sprachen gar nicht auf das Medikament an. Dosisunterbrechungen waren bei 86% der Patienten erforderlich, wodurch sich eine Durchschnittsdosis von 103mg/Tag ergibt.
Bedeutend ist, dass die Anprechraten sich über die Zeit weiter verbessern, und 221 der 225 Patienten, die eine MCyR erreichten, haben keine Progression der Erkrankung erfahren.
Quelle: ASH-Abstract #164. Efficacy of Dasatinib (SPRYCEL ) in Patients (pts) with Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia (CP-CML) Resistant to or Intolerant of Imatinib: Updated Results of the CA180013 START-C Phase II Study. Oral Session Michele Baccarani, H.M. Kantarjian, J.F. Apperley, J.H. Lipton, B. Druker, A. Countouriotis, R. Ezzeddine, A. Hochhaus Department of Hematology and Oncology, Universita di Bologna, Bologna, Italy; Bristol-Myers Squibb Co, Wallingford, CT, USA; START Trial Study Group
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan, ohne Gewähr
Weiterführende Informationen:
- Dasatinib (Sprycel) in Europa bei Imatinib-Resistenz zugelassen, Leukämie-Online 28.11.2006
- Klinische Daten zu Dasatinib, eingereicht beim Beirat für Krebsmedikamente (ODAC) der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA im Juni 2006 (englisch)
- Fachinformation für Ärzte zu Dasatinib/Sprycel von Brystol-Myers Squibb aus den USA (englisch)
- Wissenschaftliches Kommittee der EMEA empfiehlt Zulassung von Dasatinib für CML, Leukämie-Online 29.09.2006
- Dasatinib könnte bei CML auch nach Imatinib- und Nilotinib-Versagen wirksam sein, Leukämie-Online 29.09.2006
- Leukämiekranken hilft ein neuer Enzymhemmer (Dasatinib), Leukämie-Online 15.09.2006
- Ergebnisse der Phase II Studien mit Dasatinib bei Patienten mit CML bzw. Ph+ ALL, Leukämie-Online vom 20.06.2006
- Erste Ergebnisse einer Vergleichsstudie von Dasatinib und Hochdosis-Imatinib, Leukämie-Online vom 09.06.2006
- FDA-Beratungsausschuss empfiehlt Zulassung von Dasatinib in USA, Leukämie-Online vom 04.06.2006
- FDA diskutiert mögliche Verringerung der Standarddosis von Dasatinib, Leukämie-Online vom 02.06.2006
- Beschleunigte Prüfung der Zulassung für Dasatinib durch die FDA, Leukämie-Online vom 30.03.2006
- ASH: Dasatinib überwindet Glivec-Resistenz und Glivec-Unverträglichkeit bei CML, Leukämie-Online vom 22.12.2006
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