MK-0457 überwindet T315I-Mutation von BCR-ABL

Vom 28.07.2010, 13:09 | Von Jan Geissler | Drucken

MK-0457, ein in Erprobung befindlicher Hemmstoff der Tyrosinkinasen Aurora, JAK-2 und Bcr-Abl, hat klinische Aktivität bei CML-Patienten mit der T315I-Mutation gezeigt, so die Ergebnisse einer auf ASH vorgestellten Phase-I-Studie (Abstract 163).

In der Studie nahmen 44 Patienten mit fortgeschrittenen Leukämien und myeloproliferativen Erkrankungen teil. 15 erwachsende Patienten mit fortgeschrittener CML erhielten alle 2-3 Wochen eine 5 Tage dauernde Infusion mit MK-0457 mit Dosen von 8-40 mg/h pro qm Körperoberfläche. Die Patienten hatten durchschnittlich fünf Vortherapien erhalten, z.B. Imatinib (Glivec), Dasatinib (Sprycel) und Nilotinib (Tasigna).

"Dies war eine hoch refraktäre CML-Gruppe", so Dr Jamie Freedman des Merck Forschungslaboras, der die Daten in Vertretung von Dr. Francis Giles des MD Anderson Krebszentrums in Houston präsentierte. Alle 15 CML-Patienten hatten eine Historie von akzelerierter Phase und Blastenkrise, und 9 zeigten die T-315I-Mutation bei BCR-ABL.

MK-0457 wurde sehr gut vertragen, so Dr. Freedman. Die primäre Toxizität war dosisabhängige Myelopsuppression. Es gab keine offensichtlichen Trends anderer wirkstoffbedingten hämatologischen Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie oder Anämie. In der ersten Behandlungsrunde zeigte ein Patient bei einer Dosis von 40mg/m2/h eine vorübergehende Lipase-Erhöhung in Grad 3, aber ohne Symptome oder Zeichen von Pankreatitis. Ein anderer Patient zeigte Lipaseerhöhung bei niedrigerer Dosis.

Von den neun CML-Patienten mit der T315I-Mutation, zeigten acht ein hämatologisches oder zytogenetisches Ansprechen auf MK-0457, darunter drei weitgehende (major) und drei leichte (minor) hämatologische Remissionen, eine komplette zytogenetische Re,ission, zwei partielle zytogenetische Antworten, und eine leichte zytogenetische Antwort.

Dr. Giles kommentierte: "T315i blockiert Imatinib, Nilotinib und Dasatinib, ihr Ziel zu erreichen. Diese können physisch nicht an dieser Mutation vorbei. Aber MK-0457, das einen völlig anders designten Wirkstoff darstellt, kann an diesem andernfalls tödlichen Hindernis vorbeigleiten, reinkommen, und recht effektiv hemmen", meinte er weiter. Die Forscher planen nun eine Untersuchung, ob die Zugabe von MK-0457 zu Nilotinib oder Dasatinib die Progression verzögern oder verhindern kann. "Die Idee ist, wenn man periodisch eine leichte Hemmung einführt, vielleicht kann man dann das Hervortreten dieser Mutation verzögern oder ausschließen".

Quelle: Oncology News, Januar 2007 • Volume 16 Number 1, Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr

Thrombozytopenie

Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Tyrosinkinase

Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Pankreatitis

Pankreas (von griech. pánkreas) ist die Bauchspeicheldrüse, Pankreatitis eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

akzeleriert

beschleunigt

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

refraktär

Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

Zytopenie

Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Anämie

Blutarmut, Mangel an roten Blutkörperchen oder Verminderung ihres Gehaltes an rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin)

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

Symptom

Krankheitszeichen (griechisch Zufall, Begebenheit, Begleiterscheinung)

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Grad 3

starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig

Lipase

Eine Lipase ist ein Enzym, das Fett in deren Bestandteile zerlegt.

Glivec

Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.

T315I

Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

Ras

Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.

DLI

Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.