Zulassungsantrag für Nilotinib bei Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit

Vom 28.07.2010, 13:07 | Von Jan Geissler | Drucken

Für Nilotinib (AMN107) wurde Ende 2006 die Zulassung in der EU und den USA für Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) beantragt, die Imatinib nicht vertragen oder nicht mehr darauf ansprechen. Grundlage für die Einreichung des Zulassungsantrags bilden die guten Daten, die auf dem Kongress der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2006 in Orlando, USA, vorgestellt wurden.

Nilotinib ist ein Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation und hat sich im Rahmen von Phase II-Daten als sehr wirksam in der Second-line-Therapie der CML erwiesen. Die CML ist eine hämatologische Stammzellerkrankung, bei der in über 90% der Fälle eine Chromosomenanomalie nachweisbar ist. Dieses so genannte Philadelphia-Chromosom bildet das Fusionsprotein BCR-ABL, dessen verstärkte Tyrosinkinaseaktivität die Ursache für die Erkrankung ist. BCR-ABL ist der Hauptangriffspunkt für die medikamentöse Therapie und wird sowohl von Glivec als auch von Nilotinib gezielt gehemmt.

Imatinib (Handelsname Glivec) ist der Goldstandard in der Primärtherapie der CML. Mittlerweile liegen Daten mit einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren vor, welche die herausragende Wirksamkeit und die sehr gute Verträglichkeit von Glivec belegen.(1) Eine Resistenzentwicklung unter Primärtherapie mit Glivec ist nur bei wenigen Patienten zu beobachten und häufig mit Mutationen in BCR-ABL assoziiert. Viele Mutationen zeigen weiterhin ein Restansprechen auf Glivec, so dass die Dosis auf 800mg/d erhöht und damit eine erneute Remission erreicht werden kann. Für Patienten mit Glivec-Resistenz, die auf eine Dosissteigerung nicht ansprechen, oder Patienten mit Glivec-Unverträglichkeit hat Novartis Oncology, aufbauend auf der Erfahrung mit Glivec, Nilotinib als Tyrosinkinaseinhibitor der 2. Generation entwickelt.

Nilotinib ist gegen 32 von 33 untersuchten BCR-ABL-Mutationen aktiv (Ausnahme T315I). Wie eine Phase II-Studie belegt, erreichen 51% der Glivec-resistenten Patienten in chronischer Phase unter Nilotinib eine gute zytogenetische Remission (MCR). Die Dosierung von 2 x 400mg/d wurde bei nahezu allen Patienten beibehalten. Schwerwiegende nichthämatologische Nebenwirkungen traten kaum auf, die Rate schwerwiegender hämatologischer Nebenwirkungen lag bei unter 30% – ein Beleg für die gute Verträglichkeit der Substanz.

In weiteren Phase II-Studien wurde Nilotinib bei Glivec-Resistenz und -Unverträglichkeit in den fortgeschrittenen Krankheitsphasen der CML sowie bei Ph+ ALL (Philadelphia-Chromosom positive Akute Lymphatische Leukämie) untersucht: die hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit wurde hier bestätigt3. Die Zulassung für Nilotinib in der Second-line- Therapie der CML wird Ende des Jahres 2007 erwartet.

"Mit der Zulassung von Nilotinib, die für das 2. Halbjahr 2007 erwartet wird, steht uns für die wenigen CML-Patienten, die unter Imatinib eine Resistenz entwickeln, ein sehr potenter Tyrosinkinasehemmer zur Verfügung", so PD Dr. Ottmann, Leiter der Phase II-Studien mit Nilotinib in Deutschland. "Aufgrund der gezielten Hemmung des Haupt-Targets BCR-ABL wirkt er hochselektiv und ist daher gut verträglich."

Nilotinib steht den Patienten und Ärzten schon jetzt im Rahmen des ENACT-Programms (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) zur Verfügung. Novartis Oncology hat die Initiative ins Leben gerufen, um Patienten frühzeitig den Zugang zu dieser neuen, wirksamen Therapieoption zu eröffnen und gleichzeitig die Datenbasis zur Wirksamkeit und Verträglichkeit des Wirkstoffs zu erweitern. Es werden Patienten aller Phasen der CML eingeschlossen, die Glivec-resistent oder -intolerant sind.

Literaturquellen:

(1) Druker B.J. et al. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2006,
355:2408-2417.

(2) Le Coutre P. et al. A Phase II Study of Nilotinib, A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib-Resistant and -
Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP). American Society of Hematology #165 (2006), Oral Presentation.

(3) Kantarjian H. et al. A Phase II Study of Nilotinib A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib-Resistant or Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Accelerated Phase (AP). American Society of Hematology #2169 (2006).

Ottmann O.G. et al., A Phase II Study of Nilotinib, A Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Administered to Imatinib Resistant or Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia (CML) in Blast Crisis (BC) or Relapsed/Refractory Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). American Society of Hematology #1862 (2006).

Quelle: JournalONKOLOGIE vom 14.02.2007

Weiterführende Artikel:

ASH: Nilotinib (AMN107) wirkt bei Imatinib-Resistenz, Leukämie-Online 19.01.2007

Erweiterter Zugang zu Nilotinib in Deuschland, Österreich und Schweiz gestartet, Leukämie-Online 07.08.2006

Novartis startet Erweitertes Zugangsprogramm ENACT für Nilotinib, Leukämie-Online 09.06.2006

Phase-II-Studien mit AMN107/Nilotinib nun auch in Dresden, Genf und Bern, Leukämie-Online 23.02.2006

Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in München, Leukämie-Online vom 10.11.2005

Phase-II-Studien mit AMN107 nun auch in Leipzig und Hamburg, Leukämie-Online vom 18.09.2005

Phase-II-Studien mit AMN107 in Deutschland gestartet, Leukämie-Online vom 10.08.2005

Auch AMN107 zeigt Wirksamkeit bei Glivec-resistenten Mutationen, Leukämie-Online vom 03.06.2005

Neue Phase-I-Daten mit AMN107 bei CML vorgestellt, Leukämie-Online vom 07.04.2005

Erste Ergebnisse der AMN107-Studie in Frankfurt positiv für CML-Therapie, Leukämie-Online vom 18.02.2005

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).

Primärtherapie

Therapieschema zur Behandlung von Patienten bei Erstauftreten der Erkrankung

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Tyrosinkinase

Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Chromosomen

Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Follow-up

in Zusammenhang mit klinischen Studien: Nachuntersuchung, Nachbeobachtung

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Phase II

Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Glivec

Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.

T315I

Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.

Onko

Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)

oral

Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund

akut

plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

ELN

Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Lymphatisches

Gesamtheit der lymphatischen Gewebe wie Lymphknoten, Milz, Thymus, Mandeln, anatomische Grundlage des Immunsystems

Stammzellen

Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.

Chromosomen

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Mutation

Onko

Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)

akut

plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

TKI

Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.