Imatinib war ein großer Erfolg für viele Patienten mit CML. Kürzlich haben die Zulassungsbehörden einen zweiten gezielten Wirkstoff Dasatinib für die Patienten zugelassen, die auf Imatinib nicht ansprechen. CML ist damit die erste Krebsart, bei der zwei gezielte Therapien zur Verfügung stehen, die effektiv genug wirken, dass sie jeweils alleine verwendet werden könnten. Experten wie Dr. Brian Druker denken daher darüber nach, wie die Medikamente am Besten eingesetzt würden: Alleine, in Abfolge, oder in Kombination.

CML könnte daher ein zukünftiges Modell für andere Krebsarten darstellen, für die auch gezielte Therapien entwickelt werden. Manche Experten sagen, dass das Modell bereits existierte. "Die Realität ist dass wir ein solches Paradigma bereits mit HIV haben, und wir erfinden es nur für Krebs neu", so Dr. Brian Druker, Professor an der Oregon Health and Science Unversity in Portland, der Imatinib entwickelte. "Das sind gute Neuigkeiten. Wenn man die Überlebensraten bei HIV ansieht, sind sie mit einer Drei-Medikamente-Therapie sehr bemerkenswert. Ich sehe nicht, warum es bei Krebs nicht genauso sein sollte oder könnte, wenn man die Targets und die Resistenzmechanismen versteht." Der Schlüssel sei, die Resistenzmechanismen des ersten Medikaments zu identifizieren und dann die zweite Generation Medikamente zu entwickeln, die diese Resistenz blockieren. "Dann denkt man über Kombinationen und sequentielle Therapien nach."

Imatinib, Dasatinib und Nilotinib hemmen die Aktivität des BCR-ABL-Fusionsgens, und jeder der Wirkstoffe hat eine unterschiedliche molekulare Struktur, bindet anders an das Bcr-Abl-Protein, und hemmt noch andere Tyrosinkinasen. Diese Unterschiede führen zu verschiedenen Mustern von Aktivität und Resistenz.

Die Dasatinib-Daten belegen, dass der neue Wirkstoff, ähnlich wie Imatinib, in der Monotherapie hocheffektiv ist. Darüber hinaus ist die Tatsache, dass Dasatinib komplette zytogenetische Antworten bei Patienten hervorrufen kann, die zuvor unter Imatinib einen Krankheitsfortschritt hatten, laut Experten bemerkenswert, und legt nahe, dass der neu zugelassene Inhibitor besser sein könnte. Ein Beweis dessen wird aber schwierig bei vorher unbehandelten Patienten, da es schon Langzeitdaten zu Imatinib gibt.

Die Frage, welchen Wirkstoff man nun als Erstlinientherapie einsetzen sollte, bewegt momentan viele Forscher. Nur Imatinib ist bisher für diese Patientengruppe zugelassen, aber sowohl Druker als auch Dr. Charles Sawyers, Vorsitzender der Onkologie am Sloan-Kettering Krebszentrum in New York, glauben, dass es Gründe gäbe, dass Dasatinib der bessere Wirkstoff sei. Es binden 300mal stärker an das Bcr-Abl-Protein, und es bindet an dessen aktive und inaktive Form, während Imatinib nur an die inaktive Form bindet. Die aktive Form des Proteins betreffende Mutationen könnten also zu Imatinib-Resistenz führen. Zusätzlich blockiert Dasatinib die Src-Kinase-Aktivität, die laut Dr. Shaoguang Li vom Jackson Laboratory in Maine durch das Bcr-Abl-Protein aktiviert wird und eine Bedeutung bei der CML-Progression haben könnte. Außerdem, so Druker, scheint Dasatinib komplette zytogenetische Remissionen schneller als Imatinib auszulösen, was das Wachstum von resistenten Klonen minimieren könnte.

Der einzige sichere Weg, dies herauszufinden, wäre ein direkter Vergleich. Eine kleine Pilotstudie mit 240 Patienten startet im Jahr 2007. Sie wird aber Ansprechraten und Verträglichkeit betrachten und nicht Überlebensraten, und wird laut Druker daher keine definitive Antwort geben. Eine Studie zum Gesamtüberleben müßte wegen der niedrigen Rückfallrate unter Imatinib mindestens 5 Jahre laufen, so Sawyers, und eine solche Studie sei sehr teuer. "Es ist nicht zu rechtfertigen, diese Frage zu beantworten, auch wenn sie interessant ist."

Eine dringende Frage ist daher, ob eine sequentielle Therapie der richtige Ansatz ist, oder Kombinationstherapie von Beginn an. Forscher haben rund 40 Mutationen des Bcr-Abl-Proteins identifiziert, die Imatinib-Resistenz erzeugen. Alle außer einer (T315I) sind empfindlich auf Dasatinib. Im Gegensatz dazu sind nur 5-10 Mutationen für Dasatinib-Resistenz bekannt, von denen die Hälfte auf Imatinib ansprechen. 

In einer kleinen Phase-I-Therapieoptimierungsstudie wurde die Verträglichkeit der Kombination getestet, und ein Einzelfallbericht belegt, dass diese trotz der Hemmung trotz mehrerer Targets außer Bcr-Abl verträglich ist. Patienten scheinen jedoch zurückhaltend bei der Teilnahme an der Studie zu sein. Unter anderem scheint der Bericht über Herzprobleme im Zusammenhang mit den beiden Wirkstoffen die Patienten verunsichert zu haben, auch wenn weder Sawyers noch Druker Beweise größerer Probleme gesehen haben. Außerdem können Patienten teilnehmen, die ein Teilansprechen, aber keine optimale Antwort, auf Imatinib gezeigt hatten und die im höheren Risiko eines Rückfalls stehen. "Es gibt keinen zwingenden Grund für eine Teilnahme dieser Patienten, weil es ihnen recht gut geht, nur eben nicht großartig. Es gibt keinen Notfall." Diese Zurückhaltung scheint in der Ära gezielter Therapien ein Stolperstein für Forscher zu sein, Kombinationstherapien zu entwickeln, die ähnlich gut wie Monotherapien funktionieren.

Es gibt auch technische Probleme. Imatinib und Dasatinib in Abfolge anzuwenden scheint die Entwicklung der T315I-Mutation zu fördern. Speziell bei Patienten mit Ph+ALL und CML in fortgeschrittener Phase sprechen auf die neuen Wirkstoffe nur für kurze Zeit an. "Beide üben einen enormen Selektionsdruck für den T315I-Phänotyp aus", so Dr. Francis Giles von MD Anderson Krebszentrum in Houston, Texas. Keine Kombination von Dasatinib, Nilotinib und Dasatinib könne die Entwicklung dieser Mutation hemmen - man bemötigte also neue Wirkstoffe speziell dafür.

Ein Kandidat ist MK-0457 (früher VX-680), der schon in Phase-I-Studien erprobt wird. Der Wirkstoff wurde eigentlich für andere Zwecke entwickelt, bis Dr. Sawyers herausfand, dass der Wirkstoff T315I hemmen könnte. In einer Phase-I-Studie zeigten alle 11 CML-Patienten mit T315I eine Reaktion auf den Wirkstoff. MK-0457 scheint gut verträglich zu sein, auch wenn es mehr wie eine traditionelle Chemotherapie ist. Es wird in einer 5 Tage dauernden Infusion verabreicht und scheint dosisabhängige Knochenmarkdepression und Haarausfall zu verursachen.

"Während es einen nicht so perfekten Anschein wie Imatinib und Dasatinib hat, macht es doch ganz klar, dass es Wirkstoffe gibt, die T315I hemmen können", so Sawyers. "Ich weiss von mindestens 10 in verschiedenen Entwicklungsstadien." Merck plant den Beginn einer Phase-II-Studie als Monotherapie bei Vorliegen von T315I. Laut Giles sind auch Kombinationsstudien mit MK-0457 sowohl mit Dasatinib als auch Nilotinib in 2007 geplant.

Die biologischen Argumente einer Kombination sind stark, aber sind die Therapien bezahlbar? Der Großhandelspreis für eine Monatsration von Dasatinib/Sprycel ist $3900 pro Monat, die Standarddosis von Glivec kostet $2600 pro Monat. Weder Druker noch Sawyers sind bereit, $78000 pro Jahr für eine Therapie einer chronischen Erkrankung auszugeben. "Man könnte argumentieren, dass das Risiko eines Rückfalls die Ausgaben für eine Kombination rechtfertigt", so Sawyers. "Andererseits könnte es sein, dass die Kombination eine solch tiefe Remission erzeugen kann, dass man keine andauernde Therapie benötigt". Wenn eine Wirkstoffkombination gegen die Leukämiestammzellen effektiv wäre, könnte sie dem Patient erlauben, für eine begrenzte Zeit zu therapieren, im Gegensatz zur momentan dauerhaft erforderlichen Imatinib-Therapie, was zu Spareffekten führen könne.

Druker setzt weniger auf verändernde Biologie denn auf Wettbewerbseffekte. "Novartis und Bristol-Myers werden beginnen, in den Wettbewerb zu treten. Gerade sind Imatinib und Dasatinib relativ ähnlich bepreist, aber wenn ein drittes Medikament auf den Markt kommt, werden alle diese Unternehmen sehen, wo ihr Platz ist und wie auch Ärzte den Kostenfaktor einbeziehen werden". Auch wenn dies optimistisch erscheine, gebe es Beispiele bei anderen Erkrankungen. Auch werden die Forscher besser darin, Patientengruppen für bestimmte Wirkstoffe zu selektieren, wodurch die Studien kleiner und günstiger würden. "Ich mache mir keine so großen Sorgen über Medikamentenpreise", so Druker. "Wir sind gerade in einer Äre, wo die Preise haarsträubend sind, aber ich glaube, dies ist ein vorübergehendes Problem."

Ähnliches ist bei HIV-Medikamenten passiert. Dort sind Preise mit der Einführung von hochaktiven anti-retroviralen Therapien, mit der Veränderunbg von akuter zu chronischer Therapie, und der Verfügbarkeit verschiedener Medikamente, gesunken. Sie sind noch nicht günstig, aber die Gesellschaft ist wohl im Konsens, dass sie bezahlbar sind.

Die Kostenfrage wird jedoch nur relevant, wenn die Kombinationstherapie sich als der richtige Weg herausstellt, und diese Frage kann nur durch die kommenden klinischen Studien beantwortet werden.

Quelle: With Targeted Drugs, Chronic Myelogenous Leukemia Therapy May Follow HIV’s Model. JNCI Vol. 99, Issue 3, 7. Februar 2007

Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr auf Vollständigkeit und Richtigkeit. Diesmal war es richtig viel Arbeit!