Mit der zweiten Generation der ABL-Inhibitoren
Dasatinib und
Nilotinib werden relativ viele Patienten, die gegen
Imatinib resistent wurden, erfolgreich behandelt. Bestimmte mutierte Formen wie die
T315I-
Mutation sind jedoch gegen alle zugelassenen Medikamente
resistent. Die Forschung macht jedoch auch hier Fortschritte: XL228 ist ein neuer Proteinkinasehemmer mit potenter Wirksamkeit gegen unmutierte und
T315I-Isoformen mit zusätzlicher Aktivität gegen IGF1R- und SRC-Kinasen. Nun wurden die ersten Daten einer klinischen Phase-I-Studie bei Patienten mit
Resistenz oder Unverträglichkeit bei CML oder Ph+-ALL vorgestellt.
Die Behandlung der
Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämien (CML und Ph+-ALL) ist durch die Entwicklung von Inhibitoren des
BCR-ABL-Onkoproteins, einer Medikamentenklasse angeführt von
Imatinib, revolutioniert worden. Obwohl üblicherweise langanhaltende Remissionen mit diesem Mittel erreicht werden, treten Rückfälle aufgrund verschiedener Mechanismen einschliesslich Punktmutationen des
BCR-ABL-
Gens und daraus entstehenden
Resistenzen auf.
Mit der zweiten Generation der ABL-Inhibitoren
Dasatinib und
Nilotinib wurden relativ viele Patienten, die gegen
Imatinib resistent geworden waren, erfolgreich behandelt; es gibt aber bestimmte mutierte Formen, die gegen alle zugelassenen Inhibitoren
resistent sind, insbesondere die "Torhüter"-
Mutation T315I. In Patienten, die einen Rückfall nach anfänglichem Ansprechen auf
Dasatinib erleiden, wird verbreitet ein die
T315I-
Mutation tragender
Klon gefunden. Patienten, die diese
Mutation tragen, zeigen sehr schlechtes Ansprechen auf die zugelassenen ABL-Kinasehemmer und haben eine schlechte
Prognose. XL228 ist ein Proteinkinasehemmer mit potenter Wirksamkeit gegen unmutierte und
T315I-Isoformen (unmutierte ABL, Ki=5nM; T315I, Ki=1.4 nM) mit zusätzlicher Aktivität gegen IGF1R und SRC. XL228 blockiert den Signalweg abwärts vom
T315I in Zellinien und moduliert pCrkL-Spiegel in Maus-K562-Heterotransplantaten konsistent mit hemmender Aktivität gegen
BCR-ABL in Vivo. Basierend auf diesen Daten wurde eine klinische
Phase I-Studie für Patienten mit CML oder
Ph+ALL, die gegen die Standardtherapie
resistent sind oder diese nicht vertragen, initiiert.
Das primäre Ziel der Studie ist, die Sicherheit, Verträglichkeit und maximal verträgliche Dosis von XL228 in Patienten mit CML in
chronischer,
akzelerierter oder Blastenphase oder Ph+-ALL zu bestimmen. Die sekundären- und Forschungsziele schliessen die Evaluation der
Pharmakokinetik von XL228, die pharmakodynamische Korrelation der medikamentösen Behandlung, die Sicherheit und Verträglichkeit der Langzeitbehandlung und die vorläufige Evaluation der Wirksamkeit ein.
Erste Resultate
Es hat sich gezeigt, dass XL228, in Dosen von 0.45, 0.9 oder 1.8 mg/kg, ohne dosislimitierende
Toxizität oder medikamentenverursachte nachteilige Effekte gut vertragen wird. Vorläufige, nicht überprüfte Sicherheitsdaten schliessen die folgenden Grad-1-Nebenwirkungen ein: Wärme und Schmerzen an der Infusionsstelle, Übelkeit, und periphere Neuropathie (1 Patient). Zu diesem Zeitpunkt haben die Patienten das Medikament 6 Monate erhalten. Die pharmakokinetische Analyse der ersten Gruppe hat eine ungefähre dosisproportionale Verweilzeit gezeigt, mit einer mittleren Halbwertszeit von 15-38h. Das mittlere Volumen der Verteilung schwankt zwischen 14.2 und 15.4 L/kg und weist darauf hin, dass XL228 sich weit in die Gewebe hineinverteilt. Wöchentliche Dosierung ergibt eine geringe bis moderate Akkumulierung. Es gibt vorläufige Anzeichen einer pharmakodynamischen Aktivität basierend auf vorübergehenden Verschiebungen der phospho-CrkL, die aus Proben peripheren Bluts bestimmt wurden.
Obwohl mehrere Patienten als stabil eingestuft wurden, sind keine signifikanten Abnahmen in der
BCR-ABL-qPCR oder Leukozyten bis zum Zeitpunkt der Abgabe dieses Abstacts gemessen worden. Die Dosiseskalation wird fortgesetzt.
XL228 ist ein vielversprechendes Mittel zur Behandlung von medikamentenresistenter CML und Ph+-ALL einschliesslich Patienten mit
T315I-
Mutation. Die Klinische Prüfung von XL228 geht weiter.
Quelle: INTERIM RESULTS FROM A PHASE I CLINICAL TRIAL OF THE BCR-ABL INHIBITOR XL228 IN DRUG-RESISTANT PH LEUKEMIAS, Shah, Neil et al. EHA-Abstract Nr. 120. Übersetzung durch Niko.
Weiterführende Informationen:
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik beschreibt, wie rasch und in welchem Ausmaß nach der Verabreichung eines Stoffes dieser anschließend im Blutplasma und in den verschiedenen Körpergeweben auftritt und wo und in welcher Weise er wieder ausgeschieden wird.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Prognose
Wahrscheinliche zukünftige Entwicklung einer Erkrankung auf Basis der bestehenden Befunde
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Kinetik
Bewegung oder Geschwindigkeit biologischer Prozesse
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Port
Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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