Imatinib hat die Therapie der CML grundlegend verändert und ist heute unumstrittener Standard für die Initialbehandlung. Das neueste Update der Studie weist eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 88% auf. Die jährliche Rezidivrate ist im sechsten Jahr auf 0,4% gesunken, mit 0% Übergang in die Akzelerations- oder Blastenphase. Ein Problem der Imatinibtherapie sind frühe Rezidive im ersten und zweiten Jahr. Die Identifikation der Risikopatienten durch Nutzung biologischer Parameter bei Diagnosestellungstellung und verlaufsabhängiger Daten auf hämatologischem, zytogenetischem und molekularem Niveau ist eines der Hauptziele der modernen CML-Therapie. Der Einsatz neuer
Tyrosinkinaseinhibitoren ist bei Imatinibresistenz oder -unverträglichkeit indiziert.
Zur Verfügung stehen
Dasatinib (Sprycel, BMS),
Nilotinib (Tasigna, Novartis),
Bosutinib (SKI-606, Wyeth) und INNO-406 (Innovive).
Dasatinib ist für die CML nach
Imatinib-Versagen und die Ph-positive ALL zugelassen,
Nilotinib für die CML in
chronischer und
akzelerierter Phase nach
Imatinib- Versagen.
Bosutinib wird derzeit in einer Phase-II-Studie in mehreren deutschen Zentren untersucht, die Rekrutierung zur Phase-I-Studie mit INNO-406 wurde kürzlich beendet.
Das Wirkungsspektrum der beschriebenen
oralen Tyrosinkinase-Inhibitoren ist heterogen. Während
Nilotinib eine höhere
BCR-ABL-Spezifität als
Imatinib aufweist und zusätzlich die PDGF-Rezeptoren alpha und beta sowie c-kit hemmt, beeinflussen
Dasatinib und
Bosutinib hingegen zusätzlich SRC-Kinasen, INNO-406 die Lyn-Kinase.
Bosutinib hemmt hingegen nicht die PDGF-Rezeptoren und c-kit, welches mit einer geringeren
Inzidenz von Flüssigkeitsretentionen verbunden ist.
Die Wirksamkeit der genannten Medikamente auf mit
Imatinib-
Resistenz verbundene
BCR-ABL-
Mutationen ist unterschiedlich stark und wird in der mittleren Hemmkonzentration
IC50 in vitro ausgedrückt. Grundsätzlich besteht eine komplette
Resistenz der
BCR-ABL-
Mutation T315I. Für
Imatinib-intolerante Patienten besteht in der Regel keine Kreuz-
Intoleranz bezüglich nichthämatologischer Nebenwirkungen.
Der Einsatz der neuen Inhibitoren erfolgt auf der Basis hämatologischer, zytogenetischer und molekularer Parameter, die unter Federführung des European LeukemiaNet erarbeitet und publiziert wurden. Ein sorgfältiges und regelmäßiges Monitoring aller CML-Patienten ermöglicht die rechtzeitige Therapieoptimierung. Die Vielfalt der therapeutischen Möglichkeiten der CML-Patienten erbringt eine Individualisierung der Behandlung. Zahlreiche offene Fragen sollten Anlass zur Therapie aller CML-Patienten in
klinischen Studien sein. Die deutlich verbesserte Lebenserwartung der CML-Patienten ist verbunden mit einer rasch steigenden Prävalenz bei konstanter
Inzidenz. Eine Therapie der Patienten in niedergelassenen Praxen ist möglich, jedoch wird initial zur Planung der Therapiestrategie sowie bei auftretenden Problemen die Vorstellung in einem hämatologischen Zentrum empfohlen.
Zur
Erstlinientherapie der CML steht die CML-IV-Studie nach wie vor zur Verfügung, ein Überblick über die Therapiemöglichkeiten bei suboptimalem Ansprechen oder bei
Imatinib-Versagen findet sich
hier.
Quelle: Artikel von Prof. Andreas Hochhaus, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, aus dem
Rundbrief des Kompetenznetz Leukämie, Nr. 12 von Juni 2008 (pdf)
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Bosutinib
Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Rezeptor
Bindungsstelle für Signalstoffe, Hormonrezeptor
Inzidenz
Die Anzahl Personen, die innerhalb eines Jahres neu an einem bestimmten Leiden erkranken (lt. Epidemiologie)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Rezidiv
Neuauftreten akuter Krankheitszeichen, Rückfall nach einer Remission
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
IC50
Der IC50-Wert gibt die Konzentration (Inhibitory Concentration) eines
Enzymhemmers/Inhibitors (wie Imatinib, Dasatinib, Nilotinib) an, die nötig ist, um ein bestimmtes Enzym (wie BCR-ABL) in vitro (im Reagenzglas) zu blockieren. Dabei wird die Konzentration des Wirkstoffs gemessen, bei der die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte (= 50%) abgenommen hat.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
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