Basierend auf den Ergebnissen der
IRIS-Studie, ist
Imatinib zur Standardtherapie für Patienten mit frisch diagnostizierter CML in
chronischer Phase geworden. Im Kreise der American Society of Hematology (
ASH) wurde das 7-jährige Update der IRIS-Daten vorgestellt, um das langfristige Ergebnis, die
Ansprechrate und Sicherheit bei Patienten zu bewerten, die primär mit
Imatinib behandelt werden.
VERFAHREN:
553 Patienten wurden zufällig der Behandlung mit
Imatinib (IM) zugeteilt, und auf hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen, Unterbrechungs-/Cross-over-Gründe, ereignisfreies Überleben (EFS),
Progression zur
akzelerierten Phase (AP) oder
Blastenkrise (BC) und Gesamtüberleben (OS) hin ausgewertet.
ERGEBNISSE:
Nach 7 Jahren lag das geschätzte ereignisfreie Überleben (EFS) bei 81 %, Progressionsfreiheit (FFP) zur
akzelerierten Phase /
Blastenkrise (AP/BC) lag bei 93 % und das geschätzte Gesamtüberleben lag bei 86 %. Die besten Raten bezüglich eines weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR) und eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (
CCyR) lagen bei 89 % bzw. 82 %. Insgesamt wurden 317 (57 %) aller zufällig ausgewählten Patienten protokollgemäß weiterhin mit
Imatinib (IM) behandelt und erhielten ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (
CCyR) aufrecht.
Die geschätzten Raten der
Progression zur
akzelerierten Phase /
Blastenkrise (AP/BC) vom 1. bis hin zum 7. Jahr belaufen sich auf 1.5, 2.8, 1.6, 0.9, 0.5, 0 bzw. 0.4 %, wobei ein Patient zwischen dem 6. und 7. Jahr eine
Progression zur
akzelerierten Phase /
Blastenkrise (AP/BC) erfuhr. Die jährlichen Ereignisraten liegen bei 3.3 %, 7.5 %, 4.8 %, 1.7 %, 0.8 %, 0.3 % und 2 % (5 Ereignisse traten im 7. Jahr ein: 3 unbestätigte Verluste des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), 2 Todesfälle).
Insgesamt durchliefen während der Behandlung in der Studie 15 Patienten (3 %), die ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (
CCyR) anhand der Behandlung mit
Imatinib (IM) erfuhren, eine
Progression zur
akzelerierten Phase /
Blastenkrise (AP/BC), typischerweise während des 1. Jahres nach Erzielung eines kompletten zytogenetischen Ansprechens (
CCyR); 3 Patienten mit komplettem zytogenetischem Ansprechen (
CCyR) erlebten eine
Progression zur
akzelerierten Phase /
Blastenkrise (AP/BC) nach dem 2. Jahr.
Insgesamt werden nach dem Abschluss der 7-jährigen Datensammlung 332 Patienten (60 %) weiterhin protokollgemäß mit
Imatinib (IM) behandelt. Gründe für eine Unterbrechung oder eines Cross-overs sind unter anderem: 5 %
unerwünschte Ereignisse/Sicherheit, 15 % Mangel an Wirksamkeit/
Progression, 3 % Knochenmarks-
Transplantation, 2 % Todesfälle und 15 % andere Ursachen (Verletzung des
Protokolls, Entziehung der Zustimmung oder nicht erneuerte Zustimmung, nicht erfolgte Nachsorge, verwaltungstechnische Gründe).
Zwischen dem 6. und 7. Jahr unterbrachen 17 Patienten (3 %) die Behandlung mit
Imatinib (IM) aus den folgenden Gründen:
unerwünschte Ereignisse (n = 3), Todesfälle (n = 2; 1 in Verbindung mit CML), unzureichende therapeutische Wirkung (n = 7; 1
Progression zur
akzelerierten Phase /
Blastenkrise (AP/BC), 4 unbestätigte Verluste des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), 2 unbestätigte Verluste des kompletten zytogenetischen Ansprechens (
CCyR), Verletzung des
Protokolls (n = 1) und Entziehung der Zustimmung (n = 4).
Die Bewertung des molekularen Ansprechens (
MR) war laut IRIS-
Protokoll nur bei Patienten erforderlich, die ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (
CCyR) erzielt hatten. Allerdings wurde das molekulare Ansprechen (
MR) routinemäßig bei 98 Patienten gemessen, deren Behandlung im Rahmen der Grundstudie in Australien/Neuseeland und Deutschland (Substudie) erfolgte und weiterhin über 72 Monate hinweg für jeweils alle 3 Monate, und weitere Orte lieferten Bewertungen, falls vorhanden. Aus der gesamten IRIS-
Imatinib (IM) Gruppe erfuhren 476 Patienten mindestens eine
PCR-Messung. Das weitgehende molekulare Ansprechen (
MMR) wurde definiert als Rate von
BCR-ABL/Kontroll-Transkripten von kleiner/gleich 0,1 % gemäß dem internationalen Maßstab.
Tabelle 1: Molekulares Ansprechen (
MR) im Laufe der Zeit:
BCR-ABL/Kontroll-
Gen-
Transkript-Level (in % der verfügbaren Proben)
Zeitpunkte (Monate) | größer 10% | 1-10% | 0,1-1% | kleiner 0,1% (MMR) |
3 |
25 % |
39 % |
24 % |
13 % |
6 |
15 % |
17 % |
35 % |
33 % |
12 |
9 % |
12 % |
30 % |
50 % |
18 |
6 % |
10 % |
19 % |
65 % |
48 |
6 % |
9 % |
10 % |
75 % |
60 |
3 % |
4 % |
8 % |
85 % |
72 |
2 % |
3 % |
9 % |
86 % |
Zwischen dem 6. und 7. Jahr wurden bei 9 Patienten ernsthafte
unerwünschte Ereignisse beobachtet, die anscheinend mit
Imatinib (IM) zusammenhängen. Dies führte bei 3 Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung. Anderweitig traten keinerlei Zwischenfälle hinsichtlich der Sicherheit auf.
SCHLUSSFOLGERUNGEN:
Ein Ansprechen bei einer Behandlung mit
Imatinib (IM) verbleibt beständig, wobei die geschätzten 7-Jahresraten von Progressionsfreiheit zur
akzelerierten Phase /
Blastenkrise (AP/BC) bei 93 %, ereignisfreiem Überleben bei 81 % und Gesamtüberleben bei 86 % liegen. Nur 1 Patient erfuhr eine
Progression zwischen dem 6. und 7. Jahr. Das Sicherheitsprofil bleibt unverändert und bestätigt ein vorteilhaftes Risiko-Nutzen Verhältnis bei CML in
chronischer Phase. Langzeit-Nachsorge bei Patienten, die weiterhin auf
Imatinib (IM) ansprechen, zeigt nach 5 – 6 Jahren eine Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens von 85 – 90 %. Diese Ergebnisse zeigen bei Patienten, die weiterhin mit
Imatinib (IM) behandelt werden, eine im Laufe der Zeit ansteigende Unterdrückung der CML.
Quelle: ASH-Abstract Nr 186, International Randomized Study of
Interferon Versus STI571 (IRIS) 7-Year
Follow-up: Sustained Survival, Low Rate of Transformation and Increased Rate of Major Molecular Response (
MMR), O'Brien, Guilhot, Goldman, Hochhaus, Hughes, Radich, Rudoltz, Druker, Larson. Übersetzung durch Jan und Alice, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008
- ASH 2008: Eindrücke und Fortschritte, Leukämie-Online 11.12.2008
- Imatinib-Stopp nur unter engmaschiger Kontrolle, Rückfälle meist frühzeitig, Leukämie-Online 11.12.2008
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- Sieben Jahre Imatinib: ASH-Update der IRIS-CML-Studie, Leukämie-Online 10.12.2008
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- ASH: Dasatinib bei CML mit Imatinib-Resistenz und Unverträglichkeit (START R/C), Leukämie-Online 10.12.2008
- ASH: PR1-Impfstoff mit oder ohne Peg-IFN kann minimale Resterkrankung verringern, Leukämie-Online 10.12.2008
- ASH: Phase-II-Studie mit Nilotinib als Erstlinienbehandlung mit gutem Ansprec, Leukämie-Online 10.12.2008
Minimale Resterkrankung
Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Knochenmark
Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
IRIS-Studie
Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Bosutinib
Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.
Follow-up
in Zusammenhang mit klinischen Studien: Nachuntersuchung, Nachbeobachtung
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
CCyR
Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
MMR
Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen
MR
Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut
Unerwünschtes Ereignis
Ein nicht erwünschtes Vorkommnis bzw. Nebenwirkung in zeitlichem Zusammenhang mit der Teilnahme an einer klinischen Studie
Unerwünschtes Ereignis
Ein nicht erwünschtes Vorkommnis bzw. Nebenwirkung in zeitlichem Zusammenhang mit der Teilnahme an einer klinischen Studie
Minimale Resterkrankung
Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
Protokoll
Gebräuchlicher Ausdruck für ein Behandlungsschema; bei klinischen Studien auch Prüfplan genannt
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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