Erste Ergebnisse der SPIRIT-Studie (Imatinib 400/600/+AraC/+PegIFN)

Vom 27.07.2010, 11:36 | Von Jan Geissler | Drucken

Eine Dosis von täglich 400 mg Imatinib (IM) ist als Erstlinientherapie bei Patienten mit frisch diagnostizierter CML vorgesehen; es wird jedoch nach 12 Monaten ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) von unter 50 % erzielt. Zur Verbesserung dieser Ergebnisse rief die französische Arbeitsgruppe unter Leitung von Professor Guilhot eine mehrere Schwerpunkte umfassende, offene, aussichtsreiche und randomisierte Phase III Studie ins Leben. Die Referenzgruppe erhielt 400 mg Imatinib (IM) täglich. Die 3 Versuchsgruppen erhielten 600 mg Imatinib (IM) täglich, 400 mg Imatinib (IM) täglich in Kombination mit Ara-C und 400 mg Imatinib (IM) in Kombination mit Peg-IFN alfa-2a (90 µg) wöchentlich. Die Behandlung erfolgte mindestens 12 Monate lang, oder bis zum Scheitern der Behandlung (Progression der Krankheit) oder starker Toxizität. 636 Patienten wurden zwischen 2003 und 2007 in die Studie aufgenommen.

Die derzeitige Zwischenanalyse der ersten 636 Patienten nach der einjährigen Randomisierung wurde geplant, um die beste Versuchsgruppe zum weiteren Vergleich mit Imatinib (IM) 400 auszuwählen. Die erhöhte Dosis Imatinib (IM) oder eine Kombinationstherapie würde als vielversprechend erachtet werden, falls dies zu einer Erhöhung der 4 log Reduktions-Ansprechrate um mindestens 20 Prozentpunkte führe, d. h. von 15 % auf 35 %, mit akzeptabler Verträglichkeit. Die Auswertung des molekularen Ansprechens bis zu 12 Monaten wurde zentralisiert, verblindet und gemäß der Internationalen Skala (IS) berechnet.

636 Patienten wurden aufgenommen, das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (zwischen 18 und 82 Jahren), 62 % der Patienten waren männlich; 33 % der Patienten wiesen ein niedriges Risiko auf, 41 % ein mittleres Risiko, und 27 % ein hohes Risiko. Die durchschnittliche Nachsorge beträgt 36 Monate ab dem Zeitpunkt der Analyse.

Nach 6 und 12 Monaten lagen die Raten des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) bei:

-	Imatinib 400 mg	Imatinib 600 mg	Imatinib + Ara-C	Imatinib + PegIFN
Nach 6 Monaten (636 Patienten, ITT) -Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) - Komplettes zytogenetisches Ansprechen* (CCyR)	74 % 48 %	79 % 67 %	68 % 55 %	74 % 56 %
Nach 12 Monaten (562 auswertbare Patienten) - Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) - Komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR)	64 % 57 %	76 % 65 %	77 % 66 %	74 % 71 %
Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) nach 6 Monaten**	21 %	33 %	27 %	39 %
Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) nach 12 Monaten	40 %	52 %	51 %	61 %

Interessanterweise war die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) nach 6 Monaten wesentlich höher für IM-PegIFN als verglichen mit Imatinib (IM) 400 mg. Die 4-log Reduktionsraten in dem BCR-ABL/ABL Transkript betrugen 18 %, 21 %, 22 %, 34 % für die IM-400-, IM-600-, IM-Ara-c- bzw. IM-PegIFN-Gruppen.

Die entsprechende Anzahl an Patienten mit nicht nachweisbarem komplettem molekularem Ansprechen (CMR) betrug nach 12 Monaten 2 %, 2 %, 3 % bzw. 9 %. Grad 3/4 Neutropenie und/oder Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) trat bei 8 % der IM-400 Patienten, bei 14 % der IM-600 Patienten, bei 41 % der IM-Ara-c Patienten bzw. bei 40 % der IM-PegIFN Patienten auf.

Über Grad 3/4 nicht-hämatologische Ereignisse wurde bei 19 % der Imatinib-400mg-Patienten, bei 30 % der Imatinib-600mg-Patienten, bei 27 % der Imatinib-Ara-c und bei 31 % der Imatinib-PegIFN Patienten berichtet. Darunter wurde im Falle von 21 Patienten (13 %) mit IM-400 Behandlung (7 Leber-Toxizität; 7 Ödeme und Muskelkrämpfe), im Falle von 31 Patienten (19 %) mit IM-600 Behandlung (7 Leber-Toxizität, 11 Ödeme und Muskelkrämpfe), im Falle von 36 Patienten (23 %) mit IM-Ara-c Behandlung (2 Leber-Toxizität; 10 Darmnebenwirkungen) und im Falle von 47 Patienten (29 %) mit IM-PegIFN Behandlung (6 Leber-Toxizität, 13 Hautausschlag) eine Beziehung zwischen der Behandlung und dem Ereignis vermutetet.
Eine Unterbrechung der experimentellen Behandlung trat innerhalb der ersten 6 und 12 Monate bei 26 % bzw. 18 % der IM-Ara-c und bei 35 % bzw. 11 % der IM-PegIFN Patienten auf. Innerhalb der ersten 12 Monate wurde bei 36 % der 600-IM Patienten die Dosis gesenkt. Obwohl eine beträchtliche Anzahl an Patienten die Behandlung mit PegIFN abbrach, zeigt diese erste Analyse, wie nützlich eine Kombination von IM-PegIFN zur Erstbehandlung von Patienten mit CML in chronischer Phase (CP), mit einer deutlichen Verbesserung der Rate des molekularen Ansprechens ist.

Quelle: ASH-Abstract Nr 183, Randomized Comparison of Imatinib Versus Imatinib Combination Therapies in Newly Diagnosed CML Patients in Chronic Phase: First Results of the Phase III (SPIRIT) Trial from the French CML Group, Guilhot, Mahon

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Minimale Resterkrankung

Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Thrombozytopenie

Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Randomisierung

Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

Neutropenie

Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut - bestimmter weißer Blutzellen, die besonders für die Abwehr gegen Bakterien und Pilze wichtig sind

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

Transkript

Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Phase III

In der letzten Phase wird das Medikament bei Gruppen von vielen hundert Menschen (oft über einen längeren Zeitraum) erprobt. Die Wirksamkeit wird genauer und statistisch zuverlässiger erfasst, seltene unerwünschte Nebenwirkungen werden exakt untersucht. Um eine ausreichende Zahl von Teilnehmenden zu erhalten, werden diese Studien meist international oder als so genannte Multizenterstudien, d.h. an verschiedenen Orten, durchgeführt. In der Regel erhält ein Medikament erst dann eine offizielle Zulassung, wenn diese Phase erfolgreich abgeschlossen ist. Wenn jedoch ein öffentliches Interesse besteht, kann die Zulassung in einem beschleunigten Verfahren (Fast-track- Verfahren) auch frühzeitig erfolgen, wie dies beispielsweise bei dem Medikament Glivec geschehen ist.

Zytopenie

Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Bosutinib

Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.

Phase II

Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Ödeme

Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.

Grad 3

starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig

Leber

Die Leber (griech. Hepar) ist das zentrale Organ des gesamten Stoffwechsels. Zu den wichtigsten Funktionen gehören die Produktion lebenswichtiger Eiweißstoffe wie z. B. Gerinnungsfaktoren, die Verwertung von Nahrungsbestandteilen, die Galleproduktion und damit einhergehend der Abbau und Ausscheidung von Stoffwechselprodukten, Medikamenten und Giftstoffen. Nährstoffe, die aus dem Darm ins Blut aufgenommen werden, gelangen zur Leber und werden dann von dieser je nach Bedarf ans Blut abgegeben oder aus dem Blut entfernt. Sie ist maßgeblich für die Umsetzung von Medikamenten verantwortlich.

CCyR

Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

MMR

Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen

CMR

Complete molecular response (engl.) = vollständiges molekulares Ansprechen bzw. nicht mehr nachweisbare Resterkrankung unterhalb einer technischen Erkennungsgrenze

IFN

Interferon

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

MR

Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut

Minimale Resterkrankung

Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist

Internationale Skala

Um die Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Laboren zu gewährleisten, wurde bei CML eine internationale Skala entwickelt. Befunde aus standardisierten Laboren sind mit einem IS (= Internationale Skala) gekennzeichnet.

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