MK-0457 ist ein pan-Aurora Kinasehemmer mit Wirkung gegen Wildtyp- und mutiertes
BCR-ABL, einschließlich der
T315I-Form, FLT3 und JAK-2. Ein italienisches Forscherteam führte eine innovative klinische
Phase I Studie mit sequentieller und gleichzeitiger Behandlung mit
Dasatinib, vormals 3 Monate lang verabreicht, und MK-0457 durch. Diese kombinierte Aktivität legt nahe, dass MK-0457 in Verbindung mit
Dasatinib das Auftreten von
T315I und anderen beständigen
Klonen unterdrückt, wobei die Rate des Ansprechens auf
Dasatinib und die Beständigkeit des Ansprechens verbessert wird.
Die Studie überprüfte zwei Therapiepläne: Patienten, die ein weitgehendes hämatologisches Ansprechen (MHR) nach 3 Monaten der Behandlung mit
Dasatinib (70 mg zweimal täglich) erreichten und aufrecht erhielten, wurde zweimal die Woche eine 6-Stunden Infusion von MK-0457 bei 64 mg/m2/Std verabreicht, wohingegen Patienten, die kein weitgehendes hämatologisches Ansprechen (MHR) erzielten, alle 4 Wochen eine durchgängige 5-tägige Infusion von MK-0457 bei 10 mg/m2/Std verabreicht wurde.
Ergebnisse: Zwei Patienten mit Ph+ ALL und ein Patient mit CML in
myeloischer Blastenkrise, der vormals erfolglos mit
Imatinib behandelt wurde, wurden angemeldet. Die ersten beiden Patienten, die beide nach dreimonatiger Behandlung mit
Dasatinib ein hämatologisches Ansprechen erfuhren, wurden anschließend auf den Plan mit 6-stündiger Infusion zweimal die Woche gesetzt, wobei sie ein hämatologisches Ansprechen aufrechterhielten. Es wurde keine hämatologische
Toxizität beschrieben. Der dritte Patient, in Krankheitsprogression, erhielt den 5-Tagesplan von MK-0457. Sein peripheres
Blutbild zeigte eine schwerwiegende
Panzytopenie, und sein schlechter klinischer Zustand beinhaltete einen schwerwiegenden hämorrhagischen
Pleuraerguss. Nach einem Zyklus von MK-0457 wurden eine vollständige Erholung der Lungenerkrankung und ein vollständiges hämatologisches Ansprechen erzielt.
Schlussfolgerungen: Die sequentielle und gleichzeitige Verabreichung von
Dasatinib und MK-0457 stellt eine viel versprechende therapeutische Strategie hinsichtlich
refraktärer Ph+ CML und ALL dar.
Quelle: ASCO Abstract 7080: Innovative
phase I study of concomitant and consecutive treatment with
dasatinib and MK-0457 in refractory Ph+ CML and ALL patients. C. Papayannidis, I. Iacobucci, S. Soverini, S. Paolini, D. Cilloni, F. Messa, F. Pane, E. Ottaviani, M. Baccarani, G. Martinelli.
Übersetzung durch Alice-Christine Merenda (Sigma) und Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Panzytopenie
Verminderung der Erythro-, Granulo- u. Thrombozyten im strömenden Blut,entweder infolge verminderter Produktion in den blutbildenden Organen (Panmyelophthise, Panmyelopathie) oder erhöhten Zelluntergangs (toxisch-allergischer Effekt) oder Verlagerung in den marginalen Pool (Hypersplenismus, Wiseman-Doan-Syndrom).
Pleuraerguss
Abnormale Flüssigkeitsansammlung in der Pleurahöhle, dem schmalen Spalt zwischen der Lunge und den Rippen, strenger genommen zwischen Lungenfell und dem Rippenfell.
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
refraktär
Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Zytopenie
Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Blutbild
Untersuchung der Zusammensetzung der Blutzellen nach Art und Anzahl, besonders genau im Differentialblutbild
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
GUS
ß-Glucuronidase ist ein Enzym
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
refraktär
Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent
refraktär
Unempfindlich, nicht beeinflussbar, therapieresistent
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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