Der Einsatz der Tyrosinkinasehemmer (TKIs) Imatinib, Dasatinib und Nilotinib hat die Pflege von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) revolutioniert. Wir verfügen nunmehr über Nachsorge-Daten der IRIS Studie von mehr als 6 Jahren, und die Erstlinien-Verwendung von Imatinib hat gezeigt, dass sie sowohl sehr wirsam als auch allgemein sehr gut verträglich ist. Die große Mehrheit an Patienten mit frisch diagnostizierter CML in chronischer Phase (CP) erzielten eine vollständige zytogenetische Remission (CCyR), und im Laufe der Zeit erzielen die meisten von ihnen schließlich ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) und sogar ein vollständiges molekulares Ansprechen (CMR). Jedoch wurde noch keine Heilung nachgewiesen, und eine lebenslange Therapie mit Imatinib ist weiterhin die einvernehmliche Empfehlung.

Nichtsdestotrotz gibt es Situationen, in denen die Absetzung oder temporäre Aussetzung einer Therapie mit Tyrokinasehemmern (TKIs) bei Patienten mit gutem klinischem Ansprechen wünschenswert wäre. Beispielsweise können selbst relativ geringe Nebenwirkungen des Grades 1 oder 2, wie z. B. Wasseransammlung, Ausschlag, Muskelkrämpfe oder leichte Ermüdungserscheinungen, über einen Zeitraum von vielen Monaten bis hin zu Jahren mehr als störend werden, und sie können manchmal sogar kräftezehrend sein im Falle von Patienten, die eine lebenslange Therapie benötigen. Eine kurzzeitige Medikamentenauszeit kann eine willkommene Pause bieten, aber dies wird oftmals gegen die Angst vor einem raschen Rückfall aufgewogen. Die Kosten einer kontinuierlichen Therapie können sich ebenfalls als Last erweisen. Schlussendlich gibt es Situationen, wie z. B. eine Schwangerschaft, freiwillige operative Eingriffe oder kurzzeitig auftretende Krankheiten, in denen das Unterbrechen der Behandlung für einen kurzen Zeitraum in Betracht gezogen werden kann. Der Artikel von Goh et al. in dieser Ausgabe von Leukemia and Lymphoma trägt zu der wachsenden Anzahl an Daten über die klinischen Ergebnisse von Patienten mit CML in Remission bei, die aus verschiedenen Gründen während der Remission die TKI-Therapie unterbrochen hatten.

Wir setzen diese neuen Ergebnisse in Kontext zu den prospektiven Studien zur Unterbrechung der Behandlung mit Imatinib, über die kürzlich von australischen und französischen Forschern berichtet wurde.

Goh et al. in Korea folgten den klinischen Ergebnissen von 26 Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML, die Imatinib nach Erreichen eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) oder eines vollständigen molekularen Ansprechens (CMR) absetzten. Die Patienten dieser Studie stoppten die Behandlung mit Imatinib aus verschiedenen Gründen, einschließlich Toxizität, Schwangerschaft, Kosten oder anderen Patienten-spezifischen Faktoren. Im Gegensatz zu den unten beschriebenen Studien, beinhaltete die Auslegung der koreanischen Studie kein vorgeplantes Unterbrechungsschema. Eine heterogene Gruppe von 26 Patienten nahm an der Studie teil, einschließlich 11 Patienten, die vormals eine allogene Stammzellen-Transplantation erhalten hatten, und sieben Patienten, die sich zu der Zeit, in der die Behandlung mit Imatinib aufgenommen wurde, in der akzelerierten Phase befanden. 12 Patienten hatten vormals Interferon erhalten, und nur sieben hatten Imatinib als Ersttherapie für CML erhalten. Von den 26 Patienten stoppten 11 die Behandlung mit Imatinib nach Erreichen eines CCyR, und 15 beendeten die Behandlung nach Erreichen eines CMR. Wichtig ist anzumerken, dass die mittlere Remissionsdauer vor der Medikamentenunterbrechung für jede Gruppe nur 7 Monate betrug. Mehrere Patienten unterbrachen die Behandlung mit Imatinib innerhalb von 1 - 4 Monaten nach Erreichen eines Ansprechens. Die Patienten wurden jeden Monat auf einen hämatologischen Rückfall und alle 3 Monate auf einen zytogenetischen oder molekularen Rückfall überwacht. 24 Patienten erlitten einen Rückfall von ihrem tiefsten Remissionsstatus innerhalb von durchschnittlich 7 Monaten (zwischen 4 – 48 Monaten) nach dem Absetzen von Imatinib. Wenn die Behandlung mit Imatinib wieder aufgenommen wurde, erhielten 23 Patienten ihr bestes vormaliges Ansprechen, allerdings starb ein Patient, der vormals in CCyR war, aufgrund des Fortschritts von CML. Bis zu 28 Monate waren nach der Wiederaufnahme von Imatinib für einige Patienten notwendig, um ihr vormals bestes Ansprechen wieder zu erreichen, aber es wurden keinerlei zusätzliche Progressions-Ereignisse berichtet. Die durchschnittliche Nachsorgezeit nach der Wiederaufname der Therapie mit Imatinib lag bei 44 Monaten.

Im Gegensatz dazu führen australische Forscher einen prospektiven Versuch der Unterbrechung von Imatinib bei Patienten durch, die vormals ein CMR von mehr als 24 Monaten aufwiesen. Zwischenergebnisse, die im Rahmen der 2008 American Society of Hematology (ASH) Versammlung vorgestellt wurden, berichteten über 13 Patienten, die Imatinib nach Vorbehandlung mit Interferon erhalten hatten, und über fünf Patienten, die nur Imatinib erhalten hatten. Zehn der 13 Interferon/Imatinib Patienten und drei von fünf Patienten mit Imatinib Behandlung alleine verblieben bei der letzten Nachsorge in CMR. Alle fünf der molekularen Rückfälle geschahen innerhalb von 5 Monaten nach dem Unterbrechen der Behandlung, und alle fünf Patienten erreichten erneut ein CMR nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit Imatinib. Kein Patient erlebte einen hämatologischen Rückfall und bei keinem Patienten wurde ein Erwerb einer ABL Kinase-Domain-Mutation festgestellt.

Die ausgereiftesten Daten wurden von der französischen Gruppe unter Leitung von Dr. F-X Mahon veröffentlich. Sie führte zuerst eine Pilotstudie durch, um die Umsetzbarkeit einer Absetzung von Imatinib bei Patienten abzuschätzen, deren CMR länger war als 24 Monate. Nach dem Absetzen von Imatinib wurden die Patienten die ersten 6 Monate lang jeden Monat mittels quantitativer RT-PCR (Q-PCR) und anschließend alle zwei Monate überwacht. Die Forscher nahmen 12 Patienten auf, die ein CMR nach durchschnittlich 32 Monaten nach einer Verabreichung von Imatinib über einen durchschnittlichen Zeitraum von 45 Monaten aufwiesen. Zehn von 12 Patienten waren vormals mit Interferon behandelt worden. Nach dem Absetzen von Imatinib erlebten sechs Patienten einen molekularen Rückfall; alle Ereignisse geschahen innerhalb von 5 Monaten nach dem Absetzen des Medikaments. Nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit Imatinib erzielten zwei Patienten erneut ein CMR und die anderen vier zeigten zum Zeitpunkt der Veröffentlichung abnehmende Transkriptlevel. Sechs Patienten verblieben zum Berichtszeitpunkt in CMR mit einer durchschnittlichen Nachsorgezeit von 18 Monaten und manche bis zu 24 Monate.

Auf Grundlage dieser Ergebnisse initiierte die französische Gruppe im Juli 2007 eine multizentrische Stop-Imatinib-(STIM)-Studie. Die Voraussetzung zur Teilnahme an der Studie waren eine Behandlungsdauer mit Imatinib von mindestens 36 Monaten und mindestens 24 Monaten mit CMR, dokumentiert bei mehreren Gelegenheiten. An dieser Studie nahmen 50 Patienten teil, von denen 25 vormals Interferon erhalten hatten. Zum Zeitpunkt der Präsentation des Abstracts im Rahmen der 2008 ASH-Konferenz waren 34 Patienten länger als 6 Monate, nachdem die Behandlung mit Imatinib gestoppt worden war, beobachtet worden. Neunzehn Patienten (56 %) hatten bereits einen molekularen Rückfall erlitten, wobei alle Rückfälle bis auf einen innerhalb von 6 Monaten des Absetzens von Imatinib stattfanden. Fünfzehn Patienten (44 %) verblieben in CMR, wobei sie monatlich mittels Q-PCR überwacht werden. Allerdings wurden nur drei Patienten länger als 12 Monate beobachtet. Bemerkenswert ist, dass die beobachtete Rate der Rückfälle ähnlich bei Patienten war, die vormals Interferon erhalten hatten, verglichen mit denjenigen, die nur Imatinib verabreicht bekommen hatten. Somit legt eine kleine aber wachsende Menge an Beweisen nahe, dass eine Teilmenge der Patienten, die wegen CML in chronischer Phase behandelt werden und die in einer verlängerten CMR in Imatinib-Therapie sind, unter Umständen in der Lage sind, ihre TKI Therapie gesichert abzubrechen. Diese Strategie erfordert jedoch weitere Bestätigung und sehr viel längere Nachsorgezeiten. 

Bis jetzt scheint es keine Patienten oder Krankheitscharakteristika zu geben, die vorab diejenigen Patienten identifizieren, die ihre Imatinib-Behandlung gesichert abbrechen können. Daher sollten solche Patienten extrem genau und im Rahmen eines gut ausgelegten klinischen Versuchs beobachtet werden. Monatliche Überwachung mit einem genauen und zuverlässigen Q-PCR Verfahren sowie die Bereitschaft, bei einem ersten Anzeichen eines molekularen Rückfalls die Behandlung mit Imatinib wieder aufzunehmen, scheinen zwingend erforderlich zu sein. Glücklicherweise können die meisten Patienten nach dem Rückfall gerettet werden. Es bleibt zu bestimmen, ob Patienten, die vor der Behandlung mit Imatinib Interferon erhielten, niedrigere Rückfallraten haben, als diejenigen Patienten, die alleinig mit Imatinib behandelt werden. Weitere Studien können die Verwendung beider Wirkstoffe in Betracht ziehen, entweder nacheinander wie in der Vergangenheit, oder gleichzeitig, als Strategie zur CML Vernichtung mit dem Endziel, eine langfristige TKI Aussetzung zu verhindern.

Vorläufig sollte die klinische Praxis durch einen konservativen Ansatz geleitet werden. Durchgängige tägliche Imatinib-Therapie und das rechtzeitige Erreichen von therapeutischen Meilensteinen, wie z. B. frühzeitiges hämatologisches Ansprechen, vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) und weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR), sind entscheidend für die Zusicherung, dass sich die hervorragenden veröffentlichten Ergebnisse bei CML in der Praxis weitflächig wiederholen können. Kein Patient in einer verlängerten molekularen Remission, oder mit jeglicher Tiefe der Remission, sollte eigenverantwortlich versuchen, die Therapie zu beenden. Zusätzlich sollten behandelnde Krankenhausärzte diese frühen Ergebnisse nicht auf einzelne Patienten durch Abbruch einer wirksamen Therapie übertragen, bevor die Beweisgrundlage nicht größer und ausgereifter ist.

Quelle: Mattison, Ryan and Larson, Richard A.(2009): 'Discontinuing imatinib in chronic myeloid leukemia: don't try this at home', Leukemia and Lymphoma,50:6. DOI: 10.1080/10428190902934951. Übersetzung durch Alice-Christine Merenda (Sigma) und Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weiterführende Informationen zum Thema Therapiestopp

• Imatinib-Stopp nur unter engmaschiger Kontrolle, Rückfälle meist frühzeitig, Leukämie-Online 11.12.2008
• ASH: Imatinib-Stopp in Vollremission denkbar, Mehrheit aber mit Rückfällen, Leukämie-Online 11.12.2008
• Erste Ergebnisse der israelischen Imatinib-Interferon-Studie, Leukämie-Online 23.06.2008
• EHA-Abstracts 2008 (englisch)
• Interferon kann Imatinib-induzierte Remission nach Imatinib-Stopp halten, Leukämie-Online 21.04.2008
• ASH: Anhaltende Remissionen mit IFN-Erhaltungstherapie nach Remission mit Glivec, Leukämie-Online 01.12.2007
• ASH: Zugabe von Interferon kann Remissionen unter Imatinib weiter verbessern, Leukämie-Online 04.12.2006
• Kombinationsstudien von Glivec und Interferon sowie Glivec und AMN107, Leukämie-Online 11.02.2006
• Interferone: Was macht die Wunderwaffe stumpf?, Leukämie-Online 11.06.2005
• Kombination von Interferon und Glivec: Gute und stabile Remissionen, Leukämie-Online 01.06.2005
• Glivec-Interferon-Kombinationsstudie nimmt weiterhin CML-Patienten auf, Leukämie-Online 16.10.2003