Update der SPIRIT Phase-III-Studie mit Imatinib und Imatinib-Interferon-Kombi

Vom 27.07.2010, 11:25 | Von Jan Geissler | Drucken

Imatinib 400 mg täglich ist die Erstlinien-Behandlung von CML in chronischer Phase, sie bietet jedoch lediglich 50 % weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) bei 18 Monaten. Französische Experten führen eine randomisierte multizentrische offene prospektive Phase-III-Studie durch, die Imatinib-Standardtherapie mit 3 experimentellen Armen vergleicht: Imatinib 600 mg/Tag, Imatinib 400 mg mit Cytarabin/Ara-C und Imatinib 400 mg/Tag mit Peg-Interferon. Auf der Krebskonferenz ASCO im Juni 2009 wurde ein Update der Studienergebnisse vorgestellt.

Die Medikation der Gruppen war wie folgt: Imatinib 400 mg/Tag (159 Patienten), Imatinib 600 mg/Tag (160 Patienten), Imatinib 400 mg/Tag + Cytarabin/Ara-C (20 mg/m2/Tag an Tag 15-28 von 28-tägigen Zyklen, 158 Patienten) und Imatinib 400 mg/Tag + Peg-IFN2a (90 µg/Woche, 159 Patienten).

Die Patienten wurden in einem 1.1.1.1 Verhältnis verteilt, wobei sie in Sokal-Risikogruppen eingeteilt wurden. Molekulare Abschätzungen wurden zentralisiert und verblindet. Eine vorläufige Analyse von 636 Patienten wurde geplant, basierend auf einem BCR-ABL/ABL-Verhältnis von weniger als 0,01 % nach internationaler Skala (optimales molekulares Ansprechen, OMR) 1 Jahr nach Therapiebeginn.

Ergebnisse: 636 Patienten wurden in der Zeit zwischen September 2003 und Oktober 2007 aufgenommen, ihr durchschnittliches Alter betrug 51 (18 - 78) Jahre, 62 % waren männlich und der durchschnittliche Nachsorgezeitraum betrug 36 (12 - 62) Monate. Nach 3 Monaten erzielten 88 % der Patienten ein komplettes hämatologisches Ansprechen.

Die Raten des MMR bei 6 und 12 Monaten waren für Imatinib-PegIFN höher als im Vergleich zu Imatinib-400. Bei 18 Monaten betrugen die kumulativen Raten für optimales molekulares Ansprechen 22 % (Imatinib-400), 28 % (Imatinib-600), 25 % (Imatinib-Ara-c) sowie 43 % (Imatinib-PegIFN).

Grad 3/4 Neutropenie und/oder Thrombozytopenie traten im ersten Jahr bei 8 % des Imatinib-400 Arms, 14 % des Imatinib-600 Arms, 41 % des Imatinib-Ara-C Arms bzw. 40 % des Imatinib-PegIFN Arms auf. Grad 3/4 nicht hämatologische Toxizitäten traten bei 19 % der Imatinib-400 (Ödeme, Muskelkrämpfe), 30 % der Imatinib-600, 27 % der Imatinib-Ara-C (Durchfall) und 31 % der Imatinib-PegIFN Patienten (Hautausschläge, Kraftlosigkeit) auf. Innerhalb der ersten 12 Monate brachen 8 % der Imatinib-600, 39 % der Imatinib-Ara-C und 45 % der Imatinib-PegIFN Patienten die experimentelle Behandlung ab.

Schlussfolgerungen: Obwohl eine erhebliche Anzahl an Patienten die PegIFN-Behandlung innerhalb des ersten Jahres verringerte oder stoppte, wurden bei den Raten des molekularen Ansprechens deutliche Verbesserungen bei dem Imatinib-PegIFN-Arm beobachtet.

Quelle:ASCO Abstract 7058: A phase III study exploring various doses of imatinib (IM) or IM in combination for newly diagnosed chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) patients (pts): Results of an interim analysis of the SPIRIT trial of French CML group. E. Nicolini, F. X. Mahon, J. Guilhot et al. Übersetzung durch Alice/Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit/Vollständigkeit

Weiterführende Informationen zum Thema Therapiestopp

Unterbrechung der Imatinib-Therapie bei CML: nur unter medizinischer Aufsicht!, Leukämie-Online 30.06.2009
Imatinib-Stopp nur unter engmaschiger Kontrolle, Rückfälle meist frühzeitig, Leukämie-Online 11.12.2008
ASH: Imatinib-Stopp in Vollremission denkbar, Mehrheit aber mit Rückfällen, Leukämie-Online 11.12.2008
Erste Ergebnisse der israelischen Imatinib-Interferon-Studie, Leukämie-Online 23.06.2008
EHA-Abstracts 2008 (englisch)
Interferon kann Imatinib-induzierte Remission nach Imatinib-Stopp halten, Leukämie-Online 21.04.2008
ASH: Anhaltende Remissionen mit IFN-Erhaltungstherapie nach Remission mit Glivec, Leukämie-Online 01.12.2007
ASH: Zugabe von Interferon kann Remissionen unter Imatinib weiter verbessern, Leukämie-Online 04.12.2006
Kombinationsstudien von Glivec und Interferon sowie Glivec und AMN107, Leukämie-Online 11.02.2006
Interferone: Was macht die Wunderwaffe stumpf?, Leukämie-Online 11.06.2005
Kombination von Interferon und Glivec: Gute und stabile Remissionen, Leukämie-Online 01.06.2005
Glivec-Interferon-Kombinationsstudie nimmt weiterhin CML-Patienten auf, Leukämie-Online 16.10.2003

Erhaltungstherapie

Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll

Thrombozytopenie

Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Neutropenie

Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut - bestimmter weißer Blutzellen, die besonders für die Abwehr gegen Bakterien und Pilze wichtig sind

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

prospektiv

Im Gegensatz zu retrospektiv wird ein Problem vom Beginn der Untersuchung an zeitlich gesehen nach vorn betrachtet/beobachtet. Prospektive Studien sind eine Form von epidemiologischen Studien.

Interferon

Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Phase III

In der letzten Phase wird das Medikament bei Gruppen von vielen hundert Menschen (oft über einen längeren Zeitraum) erprobt. Die Wirksamkeit wird genauer und statistisch zuverlässiger erfasst, seltene unerwünschte Nebenwirkungen werden exakt untersucht. Um eine ausreichende Zahl von Teilnehmenden zu erhalten, werden diese Studien meist international oder als so genannte Multizenterstudien, d.h. an verschiedenen Orten, durchgeführt. In der Regel erhält ein Medikament erst dann eine offizielle Zulassung, wenn diese Phase erfolgreich abgeschlossen ist. Wenn jedoch ein öffentliches Interesse besteht, kann die Zulassung in einem beschleunigten Verfahren (Fast-track- Verfahren) auch frühzeitig erfolgen, wie dies beispielsweise bei dem Medikament Glivec geschehen ist.

Zytopenie

Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.

Phase II

Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Ödeme

Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.

Grad 3

starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig

Glivec

Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

MMR

Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen

IFN

Interferon

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

MR

Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut

Internationale Skala

Um die Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Laboren zu gewährleisten, wurde bei CML eine internationale Skala entwickelt. Befunde aus standardisierten Laboren sind mit einem IS (= Internationale Skala) gekennzeichnet.

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Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Randomisierung

Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.

Randomisierung

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

prospektiv

Im Gegensatz zu retrospektiv wird ein Problem vom Beginn der Untersuchung an zeitlich gesehen nach vorn betrachtet/beobachtet. Prospektive Studien sind eine Form von epidemiologischen Studien.

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Ödeme

Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.