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Auf spezielle Tumormerkmale spezialisierte Impfstoffe sind bereits seit Jahrzehnten in Diskussion. Auch bei der CML wird der Einsatz von Impfstoffen seit mehreren Jahren erprobt. Auf ASH2009 wurde nun ein aktualisierter Zwischenstand einer italienischen Studie mit dem auf BCR-ABL spezialisierten Impfstoff CMLVAX100 zur weiteren Verbesserung einer unter Imatinib erreichten guten molekularen Remission vorgestellt. Dabei konnten bei zwei Dritteln der 43 Patienten eine spezifische Immunantwort nachgewiesen werden; ein Nachweis eines substantiellen Einflusses auf den Therapieerfolg bleibt jedoch weiterhin schwierig.

Die tägliche Dosis von 400mg Imatinib ist die Standardtherapie für Patienten mit chronisch myeloischer Leukäme (CML), eine vollständige zytogenetische Remission wird von der Mehrheit der Patienten innerhalb eines Jahres der Behandlung erreicht. Zusätzlich erreicht eine beträchtliche Zahl von Patienten ein gutes molekulares Ansprechen (d.h. BCR-ABL/ABL-Verhältnis kleiner 0.1), das BCR-ABL-Transkript ist aber bei den meisten Patienten noch nachweisbar was die Persistenz einer minimalen Resterkrankung zeigt. In einer vorausgegangen kleinen Pilotstudie schien die Impfung von mit Imatinib behandelten Patienten mit einem von p210-b3a2 abgeleiteten Fusionspeptid zu einer peptidspezifischen Immunreaktion und damit zu einer Reduktion der Imatinib überlebenden Resterkrankung zu führen.

Methoden: Um die Wirksamkeit dieses gezielten immunbasierten Ansatzes and einer grösseren Zahl von Patienten zu untersuchen, haben die Studienärzte eine multizentrische Phase-2-Studie angelegt (GINEMA CML0206), in der 5 von p210 b3a2 abgeleitete Peptide (CMLVAX100-Impfstoff) bei Patienten mit mindestens 18 Monaten Imatinib-Behandlung und anhaltender molekularer Resterkrankung angewendet wurde. Jede Impfung bestand aus CMLVAX100 mit zwei Dosen GM-CSF als immunologischen Adjuvans. Der Behandlungsplan war: 6 zweiwöchentliche Impfungen (Immunisierungsphase), gefolgt von drei jeweils monatlichen Impfungen (Verstärkungsphase), gefolgt von zwei Impfungen jeweils alle drei Monate (Erhaltungsphase). Das primäre Ziel der Studie war, die Ansprechensrate (Patienten, die eine mindestens 50%ige Reduktion der BCR-ABL/ABL-Rate im peripheren Blut im Vergleich zur Rate vor der Impfung zeigen) nach Immunisierung und Verstärkung (Evaluation nach 6 Monaten) und Persistenz im neunten Monat (nach der 10. Impfung) zu bewerten. Das sekundäre Ziel schloss die Bestimmung der Rate nicht nachweisbarer BCR-ABL-Transkriptes zu jeder Zeit nach der Immunisierung und die Rate der durch die Impfung ausgelösten peptidspezifischen Immunantwort ein.

Zum Zeitpunkt des Berichts waren 57 der 69 geplanten Patienten in die Studie aufgenommen, bei 43 von 57 war das Ansprechen zu dem Zeitpunkt auswertbar. 27 sind männliche und 16 sind weibliche Patienten mit einem mittleren Alter von 56.5 Jahren (Bereich von 29 bis 78). Zum Zeitpunkt der Diagnose wiesen 25/34 (58%) der Patienten ein niedriges, 15/43 (35%) ein mittleres und 3/43 (7%) ein hohes Risiko nach Sokal auf. 21 von 43 Patienten (49%) begannen die Imatinibtherapie direkt nach der Diagnose. Alle Patienten traten dem Impfprotokoll nach mindestens 18 Monaten Imatinibtherapie bei, die mittlere Behandlungsdauer mit diesem Tyrosinkinasehemmer betrug 54 Monate (Bereich von 23-100). Alle Patienten hatten eine vollständige zytogenetische Remission vor Eintritt in die Studie (nach einer mittleren Zeit von 6 Monaten Imatinibtherapie) erreicht und befanden sich in vollständiger zytogenetischer Remission mit einer mittleren Dauer der Remission von 47 Monaten zum Zeitpunkt der Einschreibung in die Studie. Alle Patienten begannen die Impfung mit persistent im peripheren Blut messbarer molekularer Erkrankung (jedes BCR-ABL-Transkript-Niveau).

Ergebnisse: Die laufenden Zwischenuntersuchungen zeigen, dass die Impfungen (ingesamt über 400 Injektionen) sehr gut verträglich waren, die Toxizität von CMLVAX100-GMCSF äusserte sich nur in Rötungen und Juckreiz an der Injektionsstelle. Nur 4/43 Patienten (9%) bekamen ein leichtes Fieber. Bezüglich der durch die Impfung induzierten Immunreaktion zeigten 29/43 (67%) Patienten eine signifikante in vitro b3a2-peptidspezifische CD4+-Zellproliferation. Bezüglich Ansprechens der minimalen Resterkrankung registrierten wir eine mindestens 50%ige Reduktion der BCR-ABL-Werte vor der Impfung nach 6 Monaten der Behandlung (d.h. nach 9 Impfungen) bei 22/43 (51%) der Patienten, die Reduktion wurde bei 14/29 (48%) der Patienten bestätigt, die die 9-Monatsuntersuchung erreichten (d.h. nach 10 Impfungen). Bei 14/43 (32%) der Patienten war während dieser Zeit mindestens einmal kein BCR-ABL-Transkript mehr nachweisbar. Bei 2/43 Patienten beobachteten wir einen signifikanten Anstieg der BCR-ABL-Transkripe, nach drei bzw. 18 Monaten nach Beginn der Impfungen gefolgt vom Verlust der vollständigen zytogenetischen Remission

Schlussfolgerung: Der CMLVAX100-Impfstoff scheint eine Reduktion der langanhaltenden molekularen minimalen, die Imatinibbehandlung überlebenden Resterkrankung bei ungefähr der Hälfte der geimpften CML-Patienten zu induzieren und bestätigt so die vorläufigen Ergebnisse. Falls diese BCR-ABL-spezifische Immunkontrolle der minimalen Resterkrankung einen substantiellen Einfluss auf den Anteil der BCR-ABL-Mutationen haben sollte, können Fortschreiten der Krankheit und das Gesamtüberleben erst nach längerer Beobachtungsdauer bestimmt werden. 

Quelle: ASH-Abstract 648: BCR-ABL Derived Peptide Vaccine in Chronic Myeloid Leukemia Patients with Molecular Minimal Residual Disease During Imatinib: Interim Analysis of a Phase 2 Multicenter GIMEMA CML Working Party Trial. Monica Bocchia. Übersetzung durch Niko, Zusammenfassung und Kommentierung durch Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!

Weiterführende Informationen:


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