Imatinib-Therapieunterbrechung in molekularer Remission: Rückfallrate bei 55%

Vom 27.07.2010, 11:18 | Von Jan Geissler | Drucken

Imatinib hat die Überlebensraten bei Patienten mit CML außerordentlich verbessert. Alle Patienten müssen ihre Behandlung jedoch für eine unbestimmte Zeit fortführen. Es wurde bereits früher über eine Pilotstudie der ersten Patienten, die Ihre Imatinib Therapie abbrachen, berichtet. Die multizentrische Studie "Stop Imatinib" (STIM) wurde im Juli 2007 gestartet, um die Fortdauer der vollständigen molekularen Remission nach Abbruch der Behandlung mit Imatinib auszuwerten, und um die Faktoren zu bestimmen, die mit der Fortdauer der vollständigen molekularen Remission in Verbindung gebracht werden können.

Aufnahmekriterien waren eine Behandlungsdauer mit Imatinib von mindestens 3 Jahren und anhaltende vollständige molekulare Remission (CMR). Anhaltende vollständige molekulare Remission (CMR) wurde als BCR-ABL/ABL-Spiegel unterhalb einer Nachweisschwelle definiert, entsprechend einer 5-log Reduktion (nicht nachweisbares Signal unter Verwendung von RQ-PCR) für mindestens 2 Jahre. Molekularer Rückfall, definiert als RQ-PCR-Positivität, wurde berücksichtigt, wenn dieser in zwei aufeinander folgenden Bewertungen bestätigt wurde. In Fällen eines molekularen Rückfalls wurden Patienten erneut mit 400 mg Imatinib täglich behandelt.

8 von 15 Patienten aus der Pilotstudie befinden sich weiterhin in vollständiger molekularer Remission mit einer durchschnittlichen Nachsorgezeit von 42 Monaten (zwischen 37 - 49 Monaten). Die Anzahl von Patienten, die sich für die STIM Studie anmeldeten, betrug 69. 34 Patienten wurde vor der Behandlung mit Imatinib Interferon alpha (IFNa) verabreicht, und 35 Patienten wurden vorab nicht behandelt. Die durchschnittliche Nachsorgezeit (Bereich) betrug 17 Monate (6 - 24 Monate). 37 Patienten erlitten innerhalb der ersten 6 Monate einen Rückfall (Verlust der vollständigen molekularen Remission) und zwei Patienten erlitten nach über 6 Monaten (Monat 7 und 18) einen Rückfall. Im 12. Monat betrug die Wahrscheinlichkeit, in einer vollständigen molekularen Remission zu verbleiben 45 % (44 % für diejenigen Patienten, die vorab mit Interferon behandelt wurden, 46 % für vorab unbehandelte Patienten).

Alle Patienten, die einen molekularen Rückfall erlitten hatten, reagierten, nachdem die Behandlung mit Imatinib wieder aufgenommen wurde, erneut sensibel (abnehmender BCR-ABL-Spiegel, Erzielen einer erneuten vollständigen molekularen Remission). Bei männlichen Patienten lag die Überlebenswahrscheinlichkeit ohne molekularen Rückfall höher, und eine Tendenz wurde für die Gruppe mit niedrigem Sokal-Risiko beobachtet.

Die Anzahl von peripheren natürlichen Killerzellen war vor Abbruch der Behandlung mit Imatinib bei Patienten mit einem Rückfall deutlich geringer (hauptsächlich zytotoxische Zellen CD56dim), verglichen mit den Patienten ohne Rückfall.

Schlussfolgerungen: Die Forscher haben bestätigt, dass eine vollständige molekulare Remission nach einem Abbruch der Behandlung mit Imatinib mittels einer langen Nachsorgezeit insbesondere bei männlichen Patienten und bei Patienten mit zytotoxischen natürlichen Killerzellen in deren peripheren Blut aufrechterhalten werden kann. Unter strengen Maßstäben ist es möglich, die Behandlung bei Patienten mit aufrechterhaltener vollständiger molekularer Remission zu beenden, sogar bei den Patienten, die nur mit Imatinib alleine behandelt worden sind.

Quelle: ASH-Abstract 859: Francois-Xavier Mahon.
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Zweitlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Erhaltungstherapie

Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

zytotoxisch

zellgiftig, zellschädigend

IRIS-Studie

Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.

Interferon

Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

Ras

Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

CMR

Complete molecular response (engl.) = vollständiges molekulares Ansprechen bzw. nicht mehr nachweisbare Resterkrankung unterhalb einer technischen Erkennungsgrenze

IFN

Interferon

MR

Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut

natürliche Killerzellen

Zellen des Immunsystems, die veränderte Körperzellen erkennen und zerstören. Diese NK-Zellen gehören zu den Lymphozyten, einer Untergruppe der weißen Blutzellen.

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