Fünf-Jahres-Ergebnisse der deutschen CML-Studie IV

Vom 27.07.2010, 11:17 | Von Jan Geissler | Drucken

Rascher Rückfall nach dem Absetzen von Imatinib, der Bedarf an lebenslanger Therapie und Resterkrankung bei den meisten Patienten sind die verbleibenden Herausforderungen bei der Handhabung von CML. Kombinationen einer gleichzeitigen Therapie mit Imatinib und Interferon oder einer vorherigen Behandlung mit Imatinib, der eine Behandlung mit Interferon folgt, oder mit araC, können die Behandlungsergebnisse verbessern. Die deutsche CML-Studiengruppe führt deshalb eine randomisierte Studie durch, um eine Standardbehandlung mit Imatinib mit Imatinib + Interferon alpha (IFN), Imatinib + araC in niedriger Dosierung und Imatinib nach Interferon-Versagen zu vergleichen. Die derzeitige Auswertung stellt die vorläufigen Ergebnisse der Pilotphase der Studie dar.

Aufgenommen wurden CML-Patienten in chronischer Phase, bei denen die Krankheit erst neu diagnostiziert wurde. Bis Ende 2005 waren 657 Patienten aufgenommen. Die Patientenmerkmale in den Behandlungsarmen waren bezüglich Alter, Geschlecht und Risikobewertung identisch (niedrig 35 %, mittel 54 %, hoch 10 %). Die durchschnittliche Dosis von Imatinib betrug 400mg/Tag in allen Armen, die von araC 10 mg pro Behandlungstag und die von Interferon 4,2 Mio IE/Tag bei dem Imatinib-nach-Interferon Arm und 1,8 Mio IE/Tag bei dem Imatinib+Interferon Arm. Die durchschnittliche Beobachtungszeit betrug 57 Monate. 55 Patienten starben, 73 Patienten wurden in der ersten chronischen Phase transplantiert, bei 81 Patienten schritt die Krankheit fort, 59 Patienten wurden auf Tyrokinasehemmer (TKI) der zweiten Generation umgestellt. Nach 3 Jahren erhielten 126 Patienten (72 %) des Arms mit 400mg Imatinib wie auch 60 Patienten (30 %) des Imatinib+Interferon Arms und 53 Patienten (34 %) des Imatinib+araC Arms weiterhin die anfängliche Behandlung. 9 Patienten (7 %) des Imatinib-nach-Interferon Arms erhalten immer noch Interferon alleine. Die 5-jährige Gesamtüberlebensrate aller Patienten beträgt 91 %. Das 5-jährige progressionsfreie Überleben aller Patienten (kein Todesfall, Patient ist immer noch in der ersten chronischen Phase) beträgt 87 %.

Typ und Schwere der Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 5 Jahren unterschieden sich nicht von denen, die schon früher berichtet wurden. Hämatologische Grad III/IV Nebenwirkungen waren in allen Therapiearmen ähnlich, außer Grad III/IV Leukopenie, die häufiger in dem Imatinib-nach-Interferon Arm (14 %) beobachtet wurde. Nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren hauptsächlich Wassereinlagerungen, neurologische und gastrointestinale Symptome sowie Müdigkeit. Neurologische Symptome und Müdigkeit wurden öfter in den Therapiearmen mit Interferon verzeichnet.

	Imatinib 400 mg	Imatinib+Interferon	Imatinib+AraC	Imatinib-nach-Interferon
Raten des 5-jährigen Überlebens und Ansprechens
Gesamtüberleben	87 %	93 %	92 %	92 %
progressionsfreies Überleben	84 %	91 %	88 %	84 %
vollständige zytogenetische Remission	92 %	92 %	89 %	83 %
gute molekulare Remission	83 %	78 %	80 %	70 %
Nebenwirkungen, WHO Grad III/IV
Anämie	7 %	1 %	3 %	3 %
Leukopenie	4 %	5 %	2 %	14 %
Thrombozytopenie	5 %	6 %	6 %	6 %
Nebenwirkungen, WHO Grad I-IV
Ödeme	15 %	13 %	5 %	0 %
neurologisch	5 %	15 %	5 %	22 %
gastrointestinal	17 %	27 %	21 %	15 %
Müdigkeit	8 %	13 %	9 %	23 %

Diese Analyse zeigt hervorragende Überlebensraten und dauerhafte Ansprechraten in allen Armen. Derzeit ist die Überlebensrate in allen Behandlungsarmen gleich der Rate in IRIS oder sogar besser. Um mögliche Unterschiede bei der Überlebensrate nachzuweisen, z. B. Imatinib 400 mg zu Imatinib + Interferon, ist eine längere Beobachtungszeit geplant. Obwohl die zytogenetischen und molekularen Ansprechraten in dem Arm von Imatinib nach Interferon-Versagen bei 5 Jahren geringer sind als diejenigen in den anderen Behandlungsarmen, erfordert die Frage, ob eine Vorabbehandlung mit Interferon und einer darauf folgenden Behandlung mit Imatinib nach dem Interferon-Versagen einen Überlebensvorteil bietet, eine langfristige Nachsorgezeit. Imatinib in Kombination mit oder nach Interferon oder mit araC in niedriger Dosierung sind mögliche und sichere Behandlungsarten.

Quelle: ASH-Abstract 862: Nadine Pletsch
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:

ASH 2009 CML-Nachlese - und warum ich wieder hingefahren bin, Leukämie-Online 17.12.2009
ASH09: Resistenz, Wirkung und Mutationen unter Dasatinib bei CML in chron. Ph, Leukämie-Online 27.12.2009
Patienten mit Phosphatmangel unter Imatinib oft mit besserem Ansprechen, Leukämie-Online 27.12.2009
Dasatinib-Intervalltherapie denkbar, wenn Standarddosierung unverträglich ist, Leukämie-Online 27.12.2009
BCR-ABL-spezifische Impfstoffe könnten Imatinib-Vollremission weiter verbessern, Leukämie-Online 27.12.2009
Fünf-Jahres-Ergebnisse der deutschen CML-Studie IV, Leukämie-Online 08.01.2010
Imatinib-Therapieunterbrechung in molekularer Remission: Rückfallrate bei 55%, Leukämie-Online 08.01.2010
Nilotinib ENACT-Studie mit Nachtrag zu Nebenwirkungen, Leukämie-Online 09.01.2010
IRIS-Studie: Verlängertes Überleben, geringes Progressionsrisiko nach 8 Jahren, Leukämie-Online 13.01.2010
Interferon-Imatinib-Kombination: gutes Ansprechen, Therapietreue herausfordernd, Leukämie-Online 13.01.2010
Nilotinib in Erstlinie: weniger Progression, besseres Ansprechen als Imatinib, Leukämie-Online 13.01.2010
Langzeitnebenwirkungen von Imatinib: keine Überraschungen, Leukämie-Online 13.01.2010
SPIRIT-Studie nun mit Fokus auf Imatinib+Peg-IFN vs. Imatinib, Leukämie-Online 13.01.2010
IFN-Erhaltungstherapie in molekularer Imatinib-Remission könnte funktionieren, Leukämie-Online 13.01.2010
Therapietreue bei Imatinib ist entscheidend für gutes molekulares Ansprechen, Leukämie-Online 13.01.2010
Grippe- und Pneumokokken-Impfung bei CML-Therapie, Leukämie-Online 13.01.2010
Fortsetzung der Erstlinientherapie mit Dasatinib mit nur einer Dosis täglich, Leukämie-Online 13.01.2010
Imatinib-Studien bei Kindern: Transplantation als Zweitlinientherapie, Leukämie-Online 13.01.2010

Vollständige zytogenetische Remission

Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.

Zweitlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Erhaltungstherapie

Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Thrombozytopenie

Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

IRIS-Studie

Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.

Leukopenie

Zustand mit zu wenig Leukozyten im Blut

Interferon

Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Zytopenie

Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Anämie

Blutarmut, Mangel an roten Blutkörperchen oder Verminderung ihres Gehaltes an rotem Blutfarbstoff (Hämoglobin)

Symptom

Krankheitszeichen (griechisch Zufall, Begebenheit, Begleiterscheinung)

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Ödeme

Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

Ras

Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

TKI

Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

IFN

Interferon

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Vollständige zytogenetische Remission

Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Randomisierung

Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.

Randomisierung

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Mutation

Symptom

Krankheitszeichen (griechisch Zufall, Begebenheit, Begleiterscheinung)

Ödeme

Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.