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Wegen der Corona-Pandemie wurde das Studientreffen der Deutschen CML-Allianz im März dieses Jahres als 4-stündige Online-Konferenz durchgeführt. Neben den mehr als 100 an klinischen Studien zu CML interessierten Ärzten nahmen auch 5 Patientenvertreter teil, die sowohl aktive Mitglieder bei LeukaNET e.V. als auch bei der Deutschen CML-Allianz sind. Inzwischen gehören sie zum konstanten Kreis derer, die regelmäßig an diesen Veranstaltungen teilnehmen. Ziel dieser in regelmäßigen Abständen angebotenen Veranstaltung ist es, den Teilnehmern der Deutschen CML-Allianz ein Update und Diskussionsmöglichkeiten zu den laufenden klinischen Studien zu chronischer myeloischer Leukämie zu geben. Es folgt ein Bericht von Cornelia Borowczak.

ERSTLINIENSTUDIEN

FAsciNation (CML XI)

In dieser Phase-II-Studie, vorgestellt von Prof. Dr. med. Thomas Ernst (Jena), wird die Wirksamkeit des neuen STAMP-Hemmers Asciminib in Kombination mit Imatinib, Nilotinib und Dasatinib für das Erreichung der tiefen molekularen Remission (MR4) bei neudiagnostizierten CML-Patient*innen in chronischer Phase untersucht. Hierbei darf die Diagnose nicht länger als 6 Wochen zurück liegen. Bisher wurden 90 von den für die Studie geplanten 120 Patient*innen rekrutiert. Welches Medikament in Kombination mit Asciminib gegeben wird, wird individuell unter Berücksichtigung eventuell bestehender Begleiterkrankungen entschieden – Asciminib wird dabei 12 Wochen nach TKI-Start gegeben.

Die Studie besteht aus 4 Therapiearmen:

Die unterschiedliche Dosierung von Asciminib in den Studienarmen ergibt sich aus der unterschiedlichen Abbaugeschwindigkeit des Medikaments in der Kombination mit TKIs. Um in den einzelnen Studienarmen den jeweils gleichen Effekt zu erzielen, bedarf es der unterschiedlichen Dosierungen.

Den beiden Nilotinib-Armen wurden bisher je 14 Patient*innen zugeteilt, dem Imatinib-Arm 24. In den Dasatinib-Arm werden keine weiteren Patient*innen aufgenommen, er hat sein Rekrutierungsziel mit 32 Patient*innen bereits erreicht; vor dem Asciminib-Start schieden 8 Patient*innen aus.

Es sei geplant, die Studie in einem zweiten Teil fortzuführen. Hierbei soll die Therapie nach einer weiteren 12-monatigen Behandlungsphase mit Asciminib+TKI bei MR4 oder besser oder ausschließlich Asciminib bei MR4.5 oder besser in einen Therapiestopp führen.

Alle Blutproben werden im PCR-Labor der Universitätsklinik Jena untersucht. Ansprechpartner für allgemeine Fragen zur Studie ist die CML-Studienzentrale in Jena.

 

TIGER (CML V)

Die Studie untersucht laut Prof. Dr. med. Andreas Hochhaus die Verbesserung der CML-Therapie in zwei Behandlungsgruppen: Eine Gruppe erhält Nilotinib, die andere Nilotinib zusammen mit Interferon. In einer späteren Behandlungsphase wird Interferon ohne Nilotinib weiterverwendet. Bei einer weiteren Verbesserung der molekularen Remission über mindestens 12 Monate wird die Therapie abgesetzt. Die Rekrutierung endete mit dem Einschluss von 717 Patient*innen. Als primärer Endpunkt der Studie wird die Zahl der Patient*innen bestimmt, die nach 18 Monaten Therapie ein molekulares Ansprechen (MMR) erreichen. Für diesen Zeitpunkt zeige sich in der statistischen Auswertung ein leichter Vorteil für den Kombinationsarm, dieser sei jedoch nicht signifikant. Jedoch zeigen sich signifikante Unterschiede in den tiefen Remissionen MR4 und MR4,5. Die molekularen Analysen wurden in 5 im Rahmen des EUTOS-Projekts standardisierten Laboren durchgeführt. In die Auswertung wurden nur die typischen BCR-ABL-Transkripte b2a2 und b3a2 einbezogen.

Von den 25 Patient*innen der Pilotphase befinden sich 12 in der Absetzphase. Von 692 Patient*innen der randomisierten Studie befinden sich derzeit 251 Patient*innen in der Erhaltungsphase, 309 bereits in der Absetzphase. Von den Patient*innen in der Erhaltungsphase sind 6 verstorben, 3 haben die Teilnahmeeinwilligung zurückgezogen. Von den 309 Patient*innen in der Absetzphase haben ebenfalls 3 die Teilnahmeeinwilligung zurückgezogen, 3 sind verstorben, 115 erlitten einen molekularen Rückfall.

Molekulare Rezidive sind als BCR-ABL > 1% definiert. Sie wurden innerhalb von 4 Jahren bei fast 20 % der insgesamt 294 beobachteten Patient*innen unter PEG-Interferon-Monotherapie in der Erhaltungsphase beobachtet. Die Mehrheit sei erfreulicherweise in der Erhaltungsphase unter Interferon in molekularer Remission verblieben.

Die kumulative Inzidenz der Rezidive in der Absetzphase (Verlust der guten molekularen Remission nach Absetzen aller Medikamente, BCR-ABL1 > 0,1%) beträgt knapp 50 %. Gut 50 % der Patient*innen verblieben während der bisher 3-jährigen Nachbeobachtungszeit in MMR.

Ein weiterer Schwerpunkt der Studie sei die Beobachtung der Nebenwirkungen in beiden Therapiearmen. Im Kombinationsarm seien erwartungsgemäß etwas häufiger Grad 3­–5 Nebenwirkungen aufgetreten (insbesondere Thrombozytopenie, erhöhte Transaminasen, Neutropenie sowie Fatigue). Im Nilotinib-Arm wurden als Hauptnebenwirkung Thrombozytopenie, erhöhter Blutdruck und erhöhte Lipase-Werte beobachtet, Neutropenie gab es hingegen seltener als im Kombinationsarm.

64 Patient*innen haben die Studie mittlerweile beendet, davon seien 28 Patient*innen verstorben. Bei 6 dieser Patient*innen sei der Tod CML-assoziiert (Blastenkrisen), 22 Patient*innen verstarben ohne einen direkten Zusammenhang mit der CML-Erkrankung – jedoch sei bei 5 dieser Patient*innen die Todesursache ein Gefäßereignis gewesen. 36 Patient*innen hätten ihr Einverständnis zur Teilnahme an der Studie zurückgezogen. Im gesamten Studienverlauf hätten insgesamt 22 Patient*innen eine Verschlechterung der Erkrankung erlitten. Bei 25 Patient*innen wurden insgesamt 27 allogene Stammzelltransplantationen durchgeführt (13 nach Krankheitsfortschritt, 12 in chronischer Phase).

Die Kombination von Nilotinib mit Interferon sei eine gut verträgliche Therapie, die einen höheren Grad an tiefen molekularen Remissionen in der ersten Phase der Therapie auslösen kann. Interferon könne als Erhaltungstherapie verwendet werden, Rezidive würden nur in geringer Anzahl auftreten.

Ob die Gabe von Interferon langfristig mehr Patient*innen die Chance eröffnet, eine therapiefreie Remission zu erreichen und diese auch aufrechtzuerhalten, soll die finale Auswertung der Studie 2022 zeigen.

Eine interessante Beobachtung bezüglich der Corona-Pandemie sei, dass keine Covid-19-Infektion von Patient*innen in der Studie gemeldet wurde.

DasaHIT (CML X)

In dieser Phase-III-Studie wird, so Prof. Dr. med. Paul Graf La Rosée (Villingen-Schwenningen) untersucht, ob die Therapie mit Dasatinib an nur 5 Tagen in der Woche mit einer Wochenendpause gegenüber der herkömmlichen täglichen Einnahme bei gleicher Wirksamkeit besser verträglich ist. Die Rekrutierung wurde am 28.02.2021 beendet.

Insgesamt konnten 291 Patient*innen in die Studie eingeschlossen werden. 233 dieser Patient*innen werden in der ersten Therapielinie behandelt. Für 58 Patient*innen sei Dasatinib das Medikament einer späteren Therapielinie. In den Sicherheitsanalysen der Studie hätten sich keine kritischen Warnhinweise für den experimentellen Arm der Studie gezeigt. Ziel der Studie sei der Nachweis einer besseren oder vergleichbaren Lebensqualität bei einer Einnahme von Dasatinib an 5 Wochentagen anstelle von 7. Zur Erfassung der Lebensqualität würden zu verschiedenen Zeitpunkten im Studienverlauf Daten erhoben. Zwischenergebnisse für diese Studie sollen in 2–3 Monaten vorliegen.

In der Studie wurde von einem Patient*innen eine Covid-19-Infektion berichtet, bei dem die Ansteckung innerhalb der Familie erfolgte. Es habe sich um einen 76-jährigen Hochrisikopatient*innen gehandelt, bei dem die Erkrankung jedoch sehr mild verlief.

 

REGISTERSTUDIEN

Registerstudien sind retrospektive Studien, die Daten zu Therapie und Diagnose aus dem Behandlungsalltag untersuchen.

PONDEROSA

In dieser Beobachtungsstudie geht es laut Prof. Dr. med. Andreas Hochhaus darum, ein Real-Life-Bild der Ponatinib-Patient*innen in Deutschland zu erhalten. Dafür werden bei 100 Patient*innen die Dosis, die Dauer und die Nebenwirkungen unter der Therapie mit Ponatinib dokumentiert; bisher wurden 91 Patient*innen rekrutiert. Diese Parameter werden gezielt erfasst, um allen zukünftigen CML-Patient*innen eine optimale Therapie anbieten zu können.

Inzwischen liegen erste Daten von 51 Patient*innen aus Deutschland und der Tschechischen Republik vor. Es wurden keine Todesfälle durch kardio- oder zerebrovaskuläre Ereignisse dokumentiert. 6 Patient*innen erlitten eine Progression. Bei 65 % der Patient*innen gab es unerwünschte Nebenwirkungen. Knapp 50 % der Patient*innen in chronischer Phase erreichten unter der Behandlung mit Ponatinib MMR. Im Therapieverlauf wurde ein Anstieg der MMR-Rate beobachtet.

CML VI

Weil nicht alle Patient*innen in Studien eingeschlossen werden können, soll mit Hilfe dieser Registerstudie ein umfassender Überblick über die an CML erkrankte Bevölkerung gewonnen werden, erklärt Dr. Katharina Kohlbrenner (Mannheim). Ziel sei ein Informationsgewinn für die Erforschung und Behandlung der CML hinsichtlich epidemiologischer, wissenschaftlicher, klinischer und auch wirtschaftlicher Belange. Insgesamt umfasst das Register 540 neu diagnostizierte Ph+- oder BCR/ABL-positive Patient*innen ab 18 Jahren bis zum 31.12.2019 – es werden keine neuen Patient*innen mehr eingeschlossen. Ausgeschlossen sind Patient*innen der CML V- und MOMENT II-Studien. 24 Patient*innen wurden ausgeschlossen, 23 sind bisher verstorben. Die mediane Beobachtungszeit beträgt 5 Jahre, die Nachbeobachtung des letzten in die Studie eingeschlossenen Patient*in erfolgt bis Ende 2021.

BLASTENKRISENREGISTER

Das 2018 initiierte Europäische CML-Blastenkrisenregister soll laut Dr. med. Annamaria Brioli (Jena) und PD Dr. rer. biol. hum. Michael Lauseker (München) zu einem besseren Verständnis der Biologie der CML-Blastenkrise führen, um prognostische Faktoren für diese Patient*innen identifizieren zu können. Aus den gewonnenen Daten sollen außerdem Therapieempfehlungen für Patient*innen in einer Blastenkrise (BK) entwickelt werden. Das Register rekrutiert bereits in 11 Ländern, weitere Länder sollen hinzukommen. Neue Patient*innen sollen noch über die nächsten drei Jahre eingeschlossen werden. Die Nachbeobachtungszeit wird sich über zwei Jahre erstrecken.  

Die ersten Daten wurden Anfang 2020 ausgewertet, ein zweiter Datencheck erfolgte im Januar 2021. Das mediane Alter der 73 männlichen und 44 weiblichen Patienten in dieser Studie liegt bei 45 Jahren (18 – 85 Jahre). Die CML-Diagnose erfolgte bei 73 Patient*innen in der chronischen Phase, bei 13 in der akzelerierten Phase und bei 29 in der Blastenkrise.

Bei 21 von 80 Patient*innen wurden neue BCR/ABL-Mutationen gefunden. 45 Patient*innen zeigten die typischen BCR-ABL-Transkripte e13a2 und e14a2, die Transkripte 5 weiterer Patient*innen waren atypisch.

Die Blastenkrise wird nach der Art der vorhandenen Blasten differenziert. Im Register wurden bisher 55 myeloische, 33 lymphatische, 5 gemischte und eine megakaryozytische Blastenkrise erfasst. Bei 8 weiteren Patient*innen ist der Typ der Blastenkrise nicht bekannt.

Die Therapie der BK erfolgte bei 27 Patient*innen mit Imatinib, bei 11 mit Nilotinib, bei 49 mit Dasatinib, bei 4 mit Bosutinib, bei 38 mit Ponatinib, bei 76 mit Chemotherapie, 47 Patient*innen wurden transplantiert.

46 von 86 Patient*innen verstarben.

Die Patientendaten dieses Registers sind zum Teil unvollständig oder für einzelne Merkmale nicht dokumentiert. Daraus resultieren die unterschiedlichen Patientenzahlen bei Auswertung.

 

THERAPIEOPTIMIERUNG & THERAPIEFREIE REMISSION

PONS

Dies ist eine Phase-II-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ponatinib bei CML-Patient*innen in der chronischen Phase, die auf eine Erstlinientherapie mit einem anderen Tyrosinkinasehemmern (TKI) nicht ansprechen oder eine Unverträglichkeit dagegen entwickelt haben. In dieser Studie wird Ponatinib in einer reduzierten Dosis von 30 mg gegeben. Eine Verringerung der Dosis auf 15 mg sei möglich, legt Prof. Dr. med. Philipp le Coutre (Berlin) dar. Das primäre Ziel ist das Erreichen einer MMR nach 12 Monaten. Die Studie wird in mehreren Zentren in Deutschland durchgeführt und es sollen 50 Patient*innen eingeschlossen werden. Bisher wurden 11 Patient*innen rekrutiert. Bisher gäbe es keine Zwischenauswertung, jedoch seien bisher keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet worden.

ENDURE (CML IX)

Die ENDURE-Studie, vorgestellt von Prof. Dr. med. Andreas Burchert (Marburg), ist eine von der Deutschen Krebshilfe gesponsorte Phase-II-Studie, in der untersucht wird, ob eine vorübergehende Therapie mit dem Immunstimulator Ropeginterferon das Immunsystem gegen Leukämiezellen aktivieren kann, sodass bei einem Therapiestopp weniger Rückfälle auftreten. Da es sich um eine kontrollierte Vergleichsstudie handelt, gibt es zwei Patientengruppen. Wer in welche Gruppe kommt, wird durch einen Zufallsgenerator bestimmt. In der Behandlungsgruppe A wird Ropeginterferon im ersten Monat nach Studienbeginn zusammen mit dem TKI und danach allein für maximal weitere 14 Monate gegeben. Ropeginterferon sei sehr gut verträglich. Die Patient*innen spritzen es sich alle 14 Tage unter die Haut. Patient*innen in der Gruppe B setzen ihren TKI nach einem Monat ersatzlos ab.

Um genügend Patient*innen in die Studie einschließen zu können, wurde eine länderübergreifende Kooperation gestartet. Im Juli 2020 wurde der erste französische Patient rekrutiert. So erhofft man sich, das Rekrutierungsziel von 215 Patient*innen zu erreichen. Derzeit müssten noch 7 Patient*innen in die Studie eingeschlossen werden.

Aufgrund der Zulassung des Studienmedikaments bei Polyzythämia Vera (PV) sei eine Änderung des Studienprotokolls zur Umstellung der ENDURE-Studie von Phase II auf Phase III geplant. Eine weitere Änderung bezüglich des primären Endpunktanalyse soll die Analyse des rezidiv-freien Überlebens über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie ermöglichen – nicht nur für einen bestimmten Zeitpunkt.

Im Zusammenhang mit der aktuellen Thematik der Corona-Schutzimpfungen stellte sich in der Diskussion die Frage, welchen Einfluss Interferon auf die Schutzimpfung haben könnte, denn ein Ausschlusskriterium für die Studienteilnahme seien Impfungen innerhalb von einem Monat vor der Randomisierung. Im Hinblick auf die Covid-Impfempfehlungen seien wichtige Aspekte für eine Impfung unter Interferon zu berücksichtigen: Es gebe keine SARS-CoV-Impfdaten für CML-Patient*innen, insbesondere nicht für Patient*innen unter einer Therapie mit Interferon. Das Risiko für Nebenwirkungen könnte erhöht sein. Insbesondere sei nicht bekannt, ob eine Interferon-vermittelte Autoreaktivität auf verschiedene Zelltypen, die das SARS-Spikeprotein fehlerhaft exprimieren könnten, ausgelöst werden kann. Eine Abwägung von Risiko und Nutzen der Impfung für einen beispielsweise 30- jährigen Patienten gegenüber einem 75-Jährigen müsse unbedingt immer erfolgen. Interferon sei das stärkste immunstimulierende Zytokin und hätte starke antivirale Eigenschaften.

Es wurde angeregt, dass Patient*innen, die in der Studie auf den Interferon-freien Arm randomisiert wurden, die Schutzimpfung gegen Covid-19 erlaubt werden sollte.

NAUT (CML XIII)

Prof. Dr. med. Susanne Saußele (Mannheim) sprach über die NAUT-Studie, in die CML-Patient*innen eingeschlossen werden, die nach einem ersten oder zweiten erfolglosen Absetzversuch eine beliebige TKI-Therapie für mindestens ein Jahr erhalten haben. In der Behandlungsphase der Studie erhalten die Patient*innen Nilotinib (600 mg/Tag) für mindestens zwei Jahre. Nach diesem Zeitpunkt und bei Erfüllung der Kriterien (MR4 seit mindestens 12 Monaten und MR4,5 in den letzten 6 Monaten) wird die TKI-Therapie abgesetzt. Danach folgt eine therapiefreie Phase von drei Jahren, in der die Stabilität der molekularen Remission fortlaufend kontrolliert und im Falle eines Verlusts der MMR die Therapie wieder aufgenommen wird.

Es wird empfohlen, einen zweiten oder dritten Absetzversuch nur innerhalb einer klinischen Studie durchzuführen. Man habe jedoch den Eindruck, dass im Alltag oft außerhalb von Studien gestoppt wird. Dies sei bedauerlich, weil dadurch wichtige Erkenntnisse nicht erfasst werden würden.

Rekrutierungsziel sind 160 Patient*innen in Deutschland, 200 europaweit, die Rekrutierungsphase wurde bis 30.09.2021 verlängert. Die angestrebte Zahl der Studienteilnehmer wurde nun von 200 auf 75 verringert, sodass jetzt noch 7 Patient*innen eingeschlossen werden sollten.

Das Monitoring erfolge aufgrund der Covid-19-Pandemie bis auf Weiteres ausschließlich webbasiert und telefonisch.

PONTRACK (CML XII)

Patient*innen, die auch nach dreijähriger Behandlung mit einem TKI der 2. Generation in Erst- oder Zweitlinie kein oder kein stabiles tiefes Ansprechen erzielen konnten, sollen durch die zweijährige Behandlung mit Ponatinib eine tiefe molekulare Remission und damit die Voraussetzungen für eine therapiefreie Remission (TFR) erreichen, beschreibt Prof. Dr. med. Susanne Saußele. Das Absetzen erfolgt außerhalb der Studie als Post-Follow-up. Die Dosierung von Ponatinib wird entsprechend der erreichten molekularen Remissionstiefe adaptiert (Startdosis: 30 mg, 15–45 mg zulässig).

Die Rekrutierung startete im Dezember 2019. Ziel sei der Einschluss von 60 Patient*innen in zwei Jahren. Bisher konnten 7 Patient*innen in die Studie eingeschlossen werden, 2 befinden sich im Screening.

 

TRANSLATIONALE KONZEPTE

Venetoclax-Erhaltungstherapie

Hintergrund dieser geplanten Studie ist nach Prof. Dr. med. Thomas Ernst die Kenntnis, dass BCR-ABL-spezifische TKIs bei der CML-Therapie zwar effektiv sind, jedoch werden CML-Stammzellen nur selten eliminiert. Kürzlich wurde in einer Studie gezeigt, dass das kombinierte Ausschalten der Bcl-2- und der BCR-ABL-Tyrosinkinase die CML-Stammzellen eliminiert (Carter et al. 2016). Bcl-2 wurde als wichtiger Überlebensfaktor für CML-Stamm-/Progenitorzellen identifiziert, und die kombinierte Hemmung von Bcl-2- und BCR-ABL-Tyrosinkinase habe das Potenzial, die Tiefe des Ansprechens signifikant zu verbessern. Venetoclax ist ein solcher Bcl-2-Inhibitor und für die Therapie von CLL und Lymphomen zugelassen. Für diese Pilotstudie sollen Patient*innen, die die TKI-Therapie stoppen können, für eine bestimmte Zeit Venetoclax einnehmen.

Ziel der Studie sei die Beurteilung der

  • Wirksamkeit von 400 mg Venetoclax täglich bei CML-Patient*innen, die eine BCR-ABL-spezifische TKI-Therapie absetzen, nachdem sie eine tiefe molekulare Remission (MR4) oder besser erreicht haben
  • Sicherheit von Venetoclax bei CML
  • Lebensqualität vor und nach Beendigung der TKI-Therapie.

Studienendpunkte seien

  • das molekulare rezidivfreie Überleben (RFS), wobei ein Rezidiv als Verlust der majoren molekularen Remission (MMR), d. h. als Anstieg des BCR-ABL-Levels auf > 0,1 %, definiert ist
  • die Bewertung von BCR-ABL-positiven Stammzellen im Knochenmark durch quantitative genomische PCR vor und nach der Anwendung von Venetoclax.

In diese Pilotstudie sollen 10 Patient*innen eingeschlossen werden. Voraussichtlicher Beginn der Studie sei Ende 2021.

BTK-Inhibitor-Erhaltungstherapie

Eine weiterer Studienansatz zur Eliminierung leukämischer Stammzellen ist die Anwendung des Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi) Ibrutinib bei CML in chronischer Phase. In einer Pilotstudie soll laut Dr. med. Martina Crysandt (Aachen) die Wirksamkeit und Sicherheit von Ibrutinib bei Patient*innen, die die TKI-Therapie beenden, untersucht werden. Die Studienendpunkte entsprechen weitgehend denen der vorher beschriebenen Studie.

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