Hintergrund: ABL001 ist ein potenter und spezifischer BCR-ABL-Inhibitor, der sich für die Behandlung von Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie in Entwicklung befindet. ABL001 bindet an eine Tasche der BCR-ABL-Kinasedomäne, die normalerweise vom myristoylierten N-Ende von ABL1 besetzt wird, der autoregulatorischen Funktionen dient, die bei der Fusion mit BCR verloren gehen. ABL001 mimt diese autoregulatorische Funktion und stellt die negative Regulierung der Kinaseaktivität wieder her. In präklinischen Studien hemmt ABL001 selektiv das Wachstum BCR-ABL-positiver Zellen, mit Wirksamkeit gegenüber klinisch beobachteten Mutationen mit Resistenzen gegenüber TKI. ABL zeigt potente Anti-Tumor-Wirksamkeit bei KCL-Xenografts unter Nachweis vollständiger Tumorregression, die mit pSTAT5-Inhibition korreliert. Mit ABL001 und Nilotinib behandelte Tiere erreichten anhaltende Tumorregression ohne Auftreten resistenter Erkrankungen sogar nach Absetzen der Behandlung.
 
Methoden: Patienten mit CML in chronischer oder akzelerierter Phase und Versagen von mindestens zwei TKI wegen Resistenz oder Unverträglichkeit wurden in diese multizentrische offene, erstmalig ABL001 am Menschen untersuchende Phase1-Dosiseskalationsstudie (CABL001X2101) eingeschrieben. Die steigenden Dosen von ABL001 wurden kontinuierlich zweimal täglich oral verabreicht. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis entweder Progression der Erkrankung, inakzeptable Nebenwirkungen, einvernehmlicher Rückzug von der Studie oder Tod eintrat. Das primäre Ziel war die Abschätzung der maximal verträglichen Dosis von ABL001 als Monotherapie. Die sekundären Ziele schlossen die Sicherheit, vorläufige Aktivität gegen CML und die Pharmakokinetik von ABL001 ein. Die Dosiseskalation folgte einem “Bayesian-logistic regression”-Modell basierend auf der im Zyklus 1 auftretenden Dosis-limitierenden Toxizität. Die Nebenwirkungen wurden gemäss NCI-CTCAE v4.03 eingestuft. Die Wirksamkeit wurde anhand von hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Kriterien bewertet.
 
Ergebnisse: Zum Zeitpunkt des Berichts waren 35 Patienten mit den folgenden, zweimal täglich verabreichten Dosen behandelt worden: 10mg (n=1), 20mg (n=5) 40 mg (n=12), 80 mg (n=11) 150mg (n=6), wobei die maximal tolerierbare Dosis noch nicht erreicht wurde. Der Altersmedian betrug 56 Jahre (23-74 Jahre). Die meisten Patienten (97%) hatten einen “Baseline Eastern Cooperative Oncology Group performance status” von 0-1. Die Patienten waren stark vorbehandelt, 20 von ihnen (57%) waren schon mit ≥ 3 TKI behandelt worden. Bei 30 Patienten wird die Behandlung mit Dosen zwischen 20mg und 150mg zweimal täglich fortgesetzt, mit mittlerer Expositionsdauer von 20.9 Wochen (Bereicht 0-49.7 Wochen). Fünf Patienten setzten die Behandlung ab, (Progression der Erkrankung, n=1; Nebenwirkungen n=3; Stammzelltransplantation, n=1. Die vorläufigen Daten legen nahe, dass die Pharmakokinetik von ABL001 proportional zur Dosis ist, bei minimaler Akkumulation über Dosis und Zeit.
Es traten drei Arten dosislimitierender Toxizitäten auf: 1 Fall von Erhöhung des Lipasewertes des Grades 3, 1 Fall von Gelenkschmerzen des Grades 2 und ein akutes Koronarsyndrom bei zweimal täglich 150 mg.
Zusätzlich traten 3 Fälle akuter Pankreatitis des Grades 2 im Zyklus 5 bei Dosen ≥ 80mg auf. Die Mehrheit der Nebenwirkungen unabhängig vom Studienmedikament waren Grad 1/2. Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades 3/4 waren Anämie (9%), Thrombozytopenie (5%) und Anstieg der Lipase (6%). In der Studie traten keine Todesfälle auf. Bei 20 Patienten (10mg-80mg), die ≥ 3 Monate behandelt wurden, sind hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen bewertet worden. 17 Patienten waren gegenüber den vorher verwendeten TKI resistent, bei drei Patienten lag eine Unverträglichkeit gegenüber den vorher verwendeten TKI vor. Hinweise auf die Wirksamkeit als Monotherapie wurden ab Dosen ≥ 10mg bemerkt. Alle Patienten mit vollständiger hämatologischer Remission, vollständiger zytogenetischer Remission oder mit BCR-ABL ≤ 0.1% im Ausgangszustand konnten ihre Remission erhalten. Alle 5 Patienten mit hämatologischem Rückfall erreichten nach 3 Monaten eine vollständige hämatologische Remission. 9 der 11 TKI-resistenten Patienten mit zytogenetischen Rückfall (>65% Ph+-Metaphasen zu Beginn) erreichten gutes zytogenetisches Ansprechen nach 3 Monaten, einschliesslich 6 Patienten, die ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen erreichten. Von den 17 TKI-resistenten Patienten mit BCR-ABL ≤ 0.1% zu Beginn erreichten 11 eine Reduktion ≥ 1 log-Stufe, und 5 erreichten nach 5 Monaten ein gutes molekulares Ansprechen. Die klinische Wirksamkeit wurde über TKI-resistente Mutationen einschliesslich Y253H und V299L hinweg beobachtet. Nur ein Patient in akzelerierter Phase erlitt während der Studie einen Rückfall wegen einer Mutation in der Myristoyl-Tasche.
 
Schlussfolgerung: ABL001 zeigt schnelle dosisabhängige anti-Tumoraktivität und scheint bisher gut verträglich für eine Gruppe stark vorbehandelter CML-Patienten zu sein und liefert so den Beweis für die Wirksamkeit der allosterischen Hemmung der BCR-ABL-Kinase in Behandlung der CML. Die Dosiseskalation der Phase-I-Studie wird fortgesetzt.
 
Quelle: Übersetzt aus dem ASH-Abstract von NL, ohne Gewähr auf Richtigkeit
https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/Paper81180.html
Autoren:

Oliver G. Ottmann, MD, Giuliana Alimena, Daniel J. DeAngelo, MD, PhD, Yeow-Tee Goh, MBBS, MMed, Michael C. Heinrich, MD, Andreas Hochhaus, MD, Timothy P. Hughes, MD, MBBS, FRACP, FRCPA, Francois-Xavier Mahon, MD, PhD, Professor, Michael J. Mauro, MD, Hironobu Minami, MD, D.Med.Sci., Marie Huong Nguyen, MD, Delphine Rea, Juan Luis Steegmann, MD, Arkendu Chatterjee, Varsha Iyer, Noelia Martinez, Gary J. Vanasse, MD and Kim Dong-Wook, MD, PhD

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