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Das Auftreten von Tyrosinkinasehemmern (TKI) für die Behandlung der chronisch-myeloischen Leukämie (CML) hat zu großen Veränderungen der Behandlungsstrategien und des Krankheitsverlaufs geführt. Während in der Interferon (IFN)-Ära einige Patientengruppen, wie z.B. ältere Patienten, mit bedeutenden Zweiterkrankungen bei Diagnose von der Behandlung ausgeschlossen waren, sind heute alle Patienten potentielle Kandidaten für eine Behandlung mit Imatinib, dem ersten zugelassenen TKI.

Trotz des Erfolgs mit diesem Medikament entwickeln 15-18% der Patienten Resistenzen und können mit Medikamenten der zweiten Generation, Dasatinib und Nilotinib, therapiert werden. In der Folge der Ergebnisse der Behandlung in Zweitlinientherapie wurden beide Medikamente einzeln für die Behandlung neu diagnostizierter Patienten in chronischer Phase geprüft und in Phase-III-Studien mit Imatinib verglichen. Beide Medikamente wurden dann auch als mögliche Erstlinientherapie zugelassen, und diese haben sich als wirksam in für allen Risikogruppen (nach Hasford oder Sokal-Risikoscore) erwiesen.

Zum Zeitpunkt der Diagnose der CML vorliegende Begleiterkrankungen haben für die Auswahl des richtigen Medikamentes wegen der möglichen Nebenwirkungen an Bedeutung gewonnen.

Nach der Definition von Feinstein ist eine Begleiterkrankung jede eigenständige zusätzliche klinische Erscheinung, die schon vorher vorhanden war oder während des Verlaufes der primären Erkrankung auftritt.

Begleiterkrankungen spielen wegen ihrer Bedeutung für das Gesamtüberleben und die Auswahl der Behandlungsstrategie eine besondere Rolle in der Onkologie. Mehrere Indizes zur Bewertung der Einflüsse von Begleiterkrankungen in verschiedenen klinischen Situationen sind entwickelt worden, wie z.B. der weltweit verwendete Charleson Comorbidity Index (CCI), oder der von Sorror angepasste CCI (Hämatopoetic Comorbidity Index oder HCT-CI). Es wurde rückblickend auf Grundlage einer großen Datenbasis mit mehr als 1.800 CML-Patienten berichtet, dass zum Zeitpunkt der Diagnose 88% mehr als eine Begleiterkrankung aufwiesen und 63% mehr als ein Medikament, das nicht zur Behandlung der CML zählte, erhielten.

Dasatinib

Jedes zur Behandlung der CML eingesetzte Medikament weist ein bestimmtes Neben- und Wechselwirkungsprofil auf, das die gemeinsame Gabe mit anderen Medikamenten ausschliessen kann. Weil Dasatinib mit Pleuraergüssen in Verbindung gebracht wird, könnten Patienten mit Herzinsuffizienz, Erkrankungen der Atmungswege (COPD, Asthma) oder starkem Bluthochdruck von der Behandlung ausgeschlossen bleiben. Patienten mit Blutungsneigung sollten ebenso ausgeschlossen werden, weil Dasatinib mit Blutungen und und Gerinnungsstörungen in Verbindung gebracht wird. Von verschiedenen Gruppen wurde über Pleuraergüsse als Risikofaktor für Autoimmunerkrankungen berichtet, dieser Zusammenhang bleibe aber unklar.

In letzter Zeit wurde die Behandlung mit Dasatinib mit dem Einsetzen von pulmonal-arteriellem Lungenhochdruck (PAH) in Verbindung gebracht. Die Entstehungsweise dieser Nebenwirkung ist unklar, könnte aber mit unerwünschter Hemmung anderer Kinasen zusammenhängen. In der DASISION-Studie (100mg Dasatinib täglich im Vergleich zu Imatinib in der Standarddosis bei neu diagnostizierten Patienten) trat bei drei Patienten (1.2%) Lungenhochdruck (pulmonale Hypertonie, PH) auf, aber keiner der Patienten musste deshalb die Behandlung abbrechen. Es wurde über keine PAH-Fälle in der DASISION-Studie berichtet. Basieren auf einer grossen rückblickenden Arzneimittelüberwachung und wie von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA berichtet, wurden 12 Fälle von PAH durch Herzkatheteruntersuchungen bestätigt, was 0.04% der 32882 weltweit mit Dasatinib behandelten Patienten entspricht. Die französische Gruppe berichtete über 9 Fälle innerhalb einer Gruppe von 2800 mit Dasatinib behandelter Patienten, von denen nur ein Patient an schon vorher bekannten Begleiterkrankungen litt. Über eine weibliche Überzahl mit möglichen Verbindungen zu hormoneller Veranlagung wurde berichtet.

Bis jetzt wurde über keine klaren Hinweise auf Begleiterkrankungen mit einer Veranlagung für PAH berichtet, nur eine engmaschige Beobachtung bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen wurde, wie auch bei Pleuraergüssen, vorgeschlagen.

Nilotinib

Nilotinib wurde mit Unregelmäßigkeiten bei Laborwerten, besonders Anstiegen des Zuckerspiegels während der Fastenzeiten und bei Enzymen der Bauchspeicheldrüse (Pankreas). Deshalb sollten Patienten von einer Behandlung mit diesem Medikament in Erst- und Zweitlinie ausgeschlossen werden, die schon eine Pankreatitis, Leberfunktionsstörungen und schwere unbehandelte Diabetes (Organschaden wegen Diabetes und glykiertes Hämoglobin >7%) hatten.

Kürzlich wurde über das Auftreten von peripherer arterieller Verschlusskrankheit in Verbindung mit Nilotinib in kleinen ausgewählten Patientengruppen berichtet. Eine grosse rückblickende Untersuchung wurde vorgestellt, in der die Patienten aus den Studien ENESTnd, IRIS und TOPS (2393 Patienten) eingeschlossen waren. Drei grosse Kohorten von Patienten wurden gebildet, die ersten (533 Patienten) ohne TKI-Behandlung, die zweite (556 Patienten) unter Behandlung mit Nilotinib (beide Dosen, 300mg und 400 mg zweimal täglich) und die dritte (1304 Patienten) mit entweder 400mg oder 800mg Imatinib täglich behandelt.

Periphere arterielle Verschlusskrankheit wurde bei 3 Patienten der ersten, 7 Patienten der zweiten und 2 Patienten der dritten Kohorte festgestellt. Unter Verwendung der ersten Kohorte als Referenz betrug das relative Risiko für PAOD 0.9 für die zweite Kohorte und 0.1 für die dritte Kohorte ohne statistischen Unterschied. Mehr als 90% der Patienten mit PAOD wiesen Risikofaktoren auf (Bluthochdruck, Diabetes, Rauchen bzw. Nikotinmissbrauch). Nach vier Jahren Nachsorge in der ENESTnd-Studie (Nilotinib 2x300mg oder 2x400mg im Vergleich zu Imatinib in der Standarddosis bei neudiagnostizierten CML-Patienten) betrug die Häufigkeit von PAOD 1.4% bei 2x300mg und 1.8% bei 2x400mg Nilotinib (9 Patienten in beiden Nilotinib-Studienarmen).

Der mögliche krankheitsauslösende Mechanismus ist unbekannt, es erscheint aber unwahrscheinlich, dass dieses Phänomen mit erhöhtem Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie) zusammenhängt; höheres Alter, Bluthochdruck und erhöhte Cholesterinspiegel sind Riskofaktoren sowohl für Pleuraergüsse bei Dasatinib als auch für PAOD bei Nilotinib. Kürzlich wurden 153 Patienten mittels übergreifender Messung des Knöchel-Arm-Indizes, Ultraschall, biochemischer Parameter und Herzkreislaufrisiken untersucht. Neu diagnostizierte PAOD wurde bei 27 von 159 auswertbaren Patienten (17%) beobachtet, häufiger bei mit Nilotinib behandelten Patienten als bei solchen mit anderen Inhibitoren behandelten. Bei der Mehrheit der Patienten mit dieser Komplikation wurden andere Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes, erhöhter Cholesterinspiegel und Nikotinmissbrauch festgestellt. Auch hier konnte keine eindeutige Schlussfolgerung aus den Knöchel-Arm-Index-Messungen allein während der Behandlung gezogen werden, es wurde aber vorgeschlagen, Patienten mit bekannten Arterienerkrankungen oder mehr als zwei Risikofaktoren sorgfältig zu überwachen. Im Gegensatz dazu schlug bei einer anderen Gruppe die Feststellung von Arterienerkrankungen während der Behandlung mit Nilotinib fehl.

Zur Zeit ist es unklar, ob Patienten mit sehr hohem Risiko für bindegewebige Verhärtung der Blutgefäße (arteriosklerotische Komplikationen) die Behandlung mit Nilotinib vermeiden sollten, und ob Gerinnungshemmer an Patienten mit Begleiterkrankungen gegeben werden sollten. Um die Prognosefaktoren von Begleiterkrankungen bewerten zu können, sind weitere Untersuchungen notwendig. Kürzlich haben die Autoren berichtet, dass bei Fettleibigkeit eine Vorveranlagung für lamgsameres zytogenetisches und molekulares Ansprechen bei mit Imatinib behandelten Patienten darstelle. Jedenfalls müsse diese Art der Begleiterkrankung und damit in Verbindung stehende Blutzucker- und Blutfettwerte wegen der damit verbundenen Nebenwirkungen der TKI der zweiten Generation in Betracht gezogen werden.

Die Verträglichkeit in Kombination mit anderen Faktoren, wie Einfachheit, Dosierung und Begleiterkrankungen können den Vorzug des einen TKI vor einem anderen sowohl in Erst- und Zweitlinie beeinflussen.

Quelle: The role of comorbidities in chronic myeloid leukemia. Massimo Breccia, Giuliana Alimena, erschienen am 24. März 2013 in Leukemia doi/10.1016/j.leukres.2013.04.001. Übersetzung durch NL, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

 

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