In aktuellen Studien wird bei CML-Patienten, die sich seit längerem in tiefer molekularer Remission befinden, geprüft, ob diese die Therapie ohne molekularen Rückfall absetzen können. Mehr als die Hälfte der Patienten müssen die Therapie erneut beginnen. Die Ergebnisse sind sehr uneinheitlich und die Risikofaktoren individueller Patienten, nach Absetzen einen Rückfall zu erleiden, sind noch nicht klar.

Eine deutsche Forschergruppe um Matthias Horn und Ingo Roeder hat nun auf Basis der Daten der IRIS-Studie und Beobachtungen verschiedener Verlaufsphasen ein statistisches Modell entworfen, das in Zukunft auf Basis des individuellen Verlaufs der BCR-ABL-Werte die Entscheidungsfindung für ein potentielles Absetzen der Behandlung unterstützen könnte.

Das Modell schätzt, dass etwa 14% der Patienten durch kontinuierliche Imatinib-Therapie innerhalb 15 Jahren eine komplette Auslöschung der CML erfahren könnten und dann vom Absetzen der Therapie profitieren würden. Insgesamt könnten dem Modell nach 31% der Patienten, die für mindestens zwei Jahre Dauer eine MR^5.0-Remission (BCR-ABL <0,001%) hatten, nach Absetzen in tiefer molekularer Remission unter MR^5.0 verbleiben, während 69% der Patienten auch dann einen Rückfall erleiden würden.

(Übersetzung des Originaltexts in Auszügen aus dem Englischen)

Das molekulare Ansprechen auf Imatinib bei CML wird mit einem zweiphasigen, zwischen einzelnen Patienten uneinheitlichen Rückgang der Menge von BCL-ABL-Transkripten in Verbindung gebracht. Die Autoren haben diese individuelle Uneinheitlichkeit untersucht und ein mathematisches Modell zur Prognose des Langzeitansprechens und des individuellen Rückfallrisikos  bei Absetzen der CML-Therapie bereitgestellt.

Die Parameter des Modells wurde aus den 7-Jahresdaten einer randomisierten klinischen Studie (IRIS-Studie) bestimmt und mit Hilfe eines unabhängigen Datensatzes (CML-IV-Studie) auf Reproduzierbarkeit überprüft. Das Modell sagt vorher, dass eine Untergruppe von 14% der Patienten innerhalb von 15 Jahren eine vollständige Auslöschung der Leukämie erreichen und deshalb vom Absetzen der Behandlung profitieren könnten. Darüber hinaus prognostiziert das Modell, dass 31% der Patienten nach Absetzen der Behandlung nach einem Zeitraum von von zwei Jahren in tiefer molekularer Remission (MR5.0) weiterhin in tiefer molekularer Remission (MR^5.0) verbleiben, während 69% einen Rückfall erleiden.

Die Modellrechnung könnte das patientenspezifische Risiko eines molekularen Rückfalls nach Absetzen der Behandlung voraussagen. Diese könnte zur Identifikation derjenigen Patienten, für die ein Absetzen der Therapie eine angemessene Möglichkeit darstellt, dienen. Die Anwendung der vorgeschlagenen Regel für die Entscheidung über den Zeitpunkt des Therapieabbruchs könnte voraussichtlich zu einer wesentlichen Reduktion der molekularen Rückfälle führen.

Einleitung

Chronische Myeloische Leukämie ist eine Erkrankung, die durch einen Genaustausch der Chromosomen 9 und 22 gekennzeichnet ist. Daraus resultiert die Bildung des BCR-ABL- Fusionsgens auf Ebene der blutbildenden  Stammzellen (HSC). Das krebsbildende Potential dieses Gens, das sich auf dem verkürzten Chromosom 22 (Philadelphia-Chromosom) findet, ist wohlbekannt. Dessen Produkt, das BCR-ABL- Protein, ist eine ständig aktivierte Tyrosinkinase, die sich als für die Entwicklung der CML verantwortlich herausgestellt hat.

Die derzeitige Standardtherapie für neu diagnostizierte CML- Patienten ist die orale Gabe von Tyrosinkinasehemmern, beispielsweise Imatinib, oder die vor kurzem zugelassenen Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation wie Dasatinib und Nilotinib.

Der Hauptmechanismus der Tyrosinkinasehemmer ist die Hemmung der krebsbildenden BCR-ABL- Tyrosinkinase, was zur Unterbrechung der die Leukämie fördernden Signalwege führt. Es ist bekannt, dass Imatinib gezielt auf die Leukämiezellen, einschliesslich eines die Zellteilung hemmenden Effektes, wirkt. Obwohl bisher nicht gezeigt werden konnte, dass die Behandlung mit Imatinib heilend wirkt, ist das Medikament ausreichend, um bei der Mehrheit der Patienten die Erkrankung dauerhaft unter Kontrolle zu halten.

Die molekulare Verlaufskontrolle der Tumorlast mittels PCR-Diagnostik (qRT-PCR) zeigte, dass in den meisten Patienten die Monotherapie mit Imatinib eine zweiphasige Abnahme der BCR-ABL- Transkriptmengen auslöst. Nach einem zu Beginn steilen Abfall folgt ein zweiter mäßiger Abfall der BCR-ABL-Transkripte.

Eine sinnvolle Erklärung für dieses Verhalten ist die schnelle anfängliche Beseitigung von aktiven BCR-ABL- positiven Zellen, gefolgt von der langsamen Auslöschung der wegen ihres geringen Zellumsatzes übriggebliebener Leukämie- Stammzellen. Alternativ wurde dieses Verhalten auch als das Ergebnis charakteristischer Auswirkungen von Imatinib auf die unterschiedlichen Stadien blutbildender Zellen einschliesslich der Unempfindlichkeit von Stammzellen gegenüber Imatinib interpretiert.

Auch wenn das molekulare Ansprechen unter den CML- Patienten durch eine zweiphasige Abnahme geschätzt werden kann, wird eine Vielzahl unterschiedlicher Ansprechensmuster bei einzelnen Patienten beobachtet. In Abwesenheit einer Resistenz gegenüber Imatinib konnte gezeigt werden, dass die Langzeitbehandlung zu einer ständigen Abnahme der BCR-ABL- Transkriptmengen führt. Diese Mengen fallen potentiell auch unter die Nachweisgrenze der PCR- Techniken, mit deren Hilfe sich eine CML-Zelle unter 10⁵ Blutzellen mit Zellkern nachweisen lässt.

Sowohl die Nebenwirkungen der Behandlung mit Imatinib als auch ökonomische Betrachtungen führen zu der Frage, ob die Behandlung mit Imatinib sicher abgesetzt werden kann, nachdem eine tiefe molekulare Remission (z.B. MR^5.0) erreicht wurde. Aus der Tatsache, dass beim Absetzen ein heterogenes Bild entsteht, ergeben sich Unsicherheiten: Während bei einigen Patienten das erreichte molekulare Ansprechen erhalten bleibt, wird bei anderen das Wiederauftreten von BCR-ABL- Transkripten beobachtet. Auch bei Patienten, bei denen messbare BCR-ABL- Transkripte fehlen, werden Rückfälle beobachtet.

Die Autoren haben versucht, den patientenspezifischen Langzeitverlauf der CML unter Behandlung mit Imatinib vorherzusagen und damit die Entscheidungsfindung für ein potentielles Absetzen der Behandlung zu unterstützen. Es konnte gezeigt werden, dass eine statistische Beschreibung des zeitlichen Ablaufs der Erkrankung nicht ausreicht, um die Anzahl der übriggebliebenen Stammzellen richtig zu schätzen, die eine kritische bestimmende Grösse für einen Rückfall nach Absetzen der Behandlung sind. Deshalb wurde das etablierte mathematische Modell der Stammzelltransplantation und der Organisation der Leukämie angepasst, mit dessen Hilfe die konsistente Beschreibung der Entstehung der CML und deren Behandlung mit Imatinib auf Populationsebene möglich war, um patientenspezifische Stammzellzahlen und den Ausgang der Langzeitbehandlung vorhersagen zu können.

Auf der Grundlage der 7-Jahresdaten der BCL-ABL-Transkript-Dynamik aus der deutschen Gruppe der IRIS-Studie haben die Autoren Modellierungsparameter bestimmt, die die "interindividuelle Uneinheitlichkeit" des molekularen Ansprechens quantitativ charakterisiert.

Mit einer BCR-ABL-Transkriptkinetik eines Patienten ergibt das angepasste Modell sowohl Vorhersagen über das patientenspezifische Langzeitansprechen als auch individuelle Fristen bis zur vollständigen Auslöschung der minimalen Resterkrankung. Um die Gültigkeit der Annahmen zu überprüfen, haben die Autoren einen unabhängigen Datensatz aus der CML IV-Studie genutzt. Darüber hinaus haben sie eine modellbasierte Vorhersage für das individuelle Risiko eines molekularen Rückfalls nach Absetzen der Behandlung abgeleitet, das durch eine vom Modell unabhängige, einfach aus klinischen Daten berechenbare Annäherung vervollständigt wird.

Mittels einer vergleichenden Simulationsuntersuchung wurde gezeigt, dass das vorgeschlagene  Vorhersagemodell im Vergleich zu einer fixen Periode (z.B. zwei Jahre) in anhaltend tiefer molekularer Remission zu einer überlegenen klinischen Regel über die Entscheidung zum Absetzen der Therapie führt.

Diskussion

Die hier beschriebene Vorgehensweise erlaubt eine bessere Beurteilung der individuellen Prognose der CML-Patienten mit einem direkten Einfluss auf die Entscheidungsfindung in der Klinik. In der Praxis ist die Verfolgung der Tumorlast nicht weiter als bis zu dem Punkt möglich, an dem die BCR-ABL-Transkriptmengen unter die Nachweisgrenze der qRT-PCR gefallen sind.  In der Mehrheit der Patienten wird diese Schwelle erst einige Jahre nach Beginn der Behandlung mit Imatinib erreicht. Trotzdem bleiben noch LSC, von denen man annimmt, dass sie die Krankheit antreiben, im Knochenmark übrig. Sie können nur dann im peripheren Blut nachgewiesen werden, wenn sie zur Blutproduktion im ausreichenden Masse beitragen.

Es gibt vermehrt Hinweise, dass primitive blutbildende Stammzellen - und höchstwahrscheinlich auch leukämische Stammzellen - sich vor der Entdeckung im peripheren Blut durch anhaltendes Schlafen (Dormanz/Quieszenz) "verstecken" können.

Weil das vorgeschlagene Modell auf der Ebene der Stammzellen, die Dualität der Stammzellruhe und aktiven Zellvermehrung besonders berücksichtigend, arbeitet, bietet es ein wertvolles Werkzeug zur Vervollständigung klinisch zugänglicher Massnahmen.

Bezüglich der statistischen Analyse der Daten der deutschen IRIS-Kohorte konnten die Autoren vorausgegangene Berichte über einen typischerweise zweiphasigen Rückgang der BCR-ABL-Transkripte unter Behandlung mit Imatinib bestätigen und erweitern, wobei der erste Rückgang höchstwahrscheinlich das initiale Ansprechen auf Imatinib charakterisiert und der zweite Abfall wahrscheinlich für die Eliminierung übriggebliebener Leukämiestammzellen steht.

Darüber hinaus wurde ein starker Zusammenhang zwischen der Steilheit des ersten Rückgangs und dem beide Abfallkurven trennenden Punkt beobachtet. Dessen ungeachtet fanden die Autoren, dass die Steilheit des ersten Abfalls sowie der trennende Punkt nicht ausreichen, um das zweite Gefälle und damit den Zeitpunkt der Auslöschung der minimalen Resterkrankung vorherzusagen.

Das heisst, um die Möglichekeit des Absetzens von Imatinib zu bewerten, muss die Steilheit der zweiten Abnahme mit ausreichender Genauigkeit abgeschätzt werden. Die Güte der Schätzung hängt empfindlich von "späten" Datenpunkten ab, besonders im Fall nur weniger verfügbarer Messpunkte. Zu beachten ist, dass die Nachsorgezeit selber nicht den in dieser Hinsicht wichtigsten Parameter darstellt. Wichtiger ist die Zahl der Messungen (6-8 innerhalb jeder der beiden Phasen).

Weil die BCR-ABL-Transkripte der IRIS-Patienten im Mittel sieben Mal im ersten Jahr der Imatinib-Therapie, aber nur zweimal innerhalb der folgenden Jahre bestimmt wurden, wird die kritische Zahl der Messungen erst nach vier bis fünf Jahren erreicht. Die Durchführung der Messungen in z.B. zweimonatlichen Abständen während etwa zwei bis drei Jahren der Nachsorge könnte ausreichen um die selbe Qualität der Vorhersage zu erreichen.

Die vorgeschlagene Methode kann im Falle von Imatinib-Resistenzen nicht angewandt werden. Darüber hinaus gibt es wenige Fälle mit zweiphasig abfallender Kinetik, bei denen die Anwendung dieser Prozedur versagt. Das gilt z.B. für schlecht ansprechende Patienten, die einen vergleichsweise flachen ersten Abfall und deshalb einen unüblich späten Trennpunkt (nach mehr als drei Jahren der Therapie mit Imatinib) aufweisen.

Trotzdem ist das Modell ein wertvolles Werkzeug zur Abschätzung der Zeit bis zur vollständigen Auslöschung des leukämischen Klons bei der Mehrheit der CML-Patienten.
Die Ergebnisse der Modellierung sind Konsistent mit der Erfahrung, dass die Mehrheit der Patienten sehr lange mit Imatinib behandelt werden muss, bevor (wenn überhaupt) eine vollständige Auslöschung der Leukämie erreicht werden kann.

Trotz allem sollte im Gedächtnis behalten werden, dass die vollständige Auslöschung möglicherweise nicht die notwendige Voraussetzung für ein sicheres Absetzen der Therapie sein muss. Kleine Mengen an BCR-ABL können auch in gesunden Menschen nachgewiesen  werden, was zur Spekulation führt, dass es eine kritische Schwelle dafür gibt, dass der leukämische Klon klein genug für eine "von innen wirkenden" Kontrolle ist.

Es ist eines der Hauptergebnisse, dass die vorgeschlagene Modellierung diejenigen Patienten identifizieren kann, für die das Absetzen der Behandlung eine sichere Option darstellt. Damit erlaubt das Modell die individuelle Vorhersage für den Fall des Absetzens der Therapie. Patienten, für die ein erfolgreiches Absetzen vorhergesagt wird, werden mit einem relativ steilen zweiten Abfall in Verbindung gebracht, der zu tiefer Zahl (<= 200) oder der vollständigen Auslöschung der leukämischen Stammzellen zum Zeitpunkt des Therapieabbruchs führt.

Vorhergesagte "späte" Rückfälle (mehr als ein Jahr nach Absetzen der Behandlung) lassen sich ebenso durch relativ kleine Mengen von leukämischen Stammzellen charakterisieren. Aber in diesen Fällen ist der leukämische Klon noch häufig genug, um sich langsam auszubreiten und das Knochenmark neu zu besiedeln.

Zusätzlich zu individuell modellierten Vorhersagen der BCR-ABL- Mengen im peripheren Blut wie auch der restlichen leukämischen Stammzellen im Knochenmark schlagen die Autoren einen simplen, vom Modell unabhängigen Vorhersagemechanismus vor, der die auf ihrer individuellen Ansprech-Kinetik basierende Unterscheidung von rückfälligen und nicht rückfälligen Patienten erlaubt.

Um die Qualität der Vorhersage zu untersuchen, wurden Simulationsuntersuchungen durchgeführt, in denen eine individualisierte Absetzung der Behandlung vor Absetzen der Behandlung mit eine festen Dauer in tiefer molekularer Remission vor Absetzen verglichen wurde, wobei sich Ersteres bezüglich molekularer Rückfälle nach Absetzen als dem Zweiten überlegen zeigte. Man muss sich aber im Klaren drüber sein, dass dieser Gewinn bei der nicht rückfälligen Fraktion auf Kosten einer verlängerten mittleren Zeit bis zum Absetzen von Imatinib geht. Ausserdem führt eine Verlängerung der Zeit in tiefer molekularer Remission unter Behandlung mit Imatinib nicht zu einem vergleichbaren Vorteil, weil die Anwendung dieser Strategie bei allen Patienten gleich dazu führt, dass einige unnötigerweise weiterbehandelt werden, während andere eine länger andauernde Behandlung zur Vermeidung eines Rückfalls benötigen.

Diese Modellvorhersagen, betreffend der Strategie einer festen zweijährigen Periode in MR5.0 vor Absetzen der Behandlung mit Imatinib, ähneln stark dem Ergebnis zweier unabhängiger klinischer Studien betreffend molekularer Rückfälle betreffende der Zeit bis zum molekularen Rückfall. Obwohl die Regeln zum Absetzen und das Protokoll der Messungen nicht identisch waren, ist es interessant zur Kenntnis zu nehmen, dass es nur geringe Unterschiede zwischen den Kaplan-Meier-Schätzungen gibt, was wir als starken Hinweis der Gültigkeit des Ansatzes der Autoren gewertet wird.   Vergleicht man die drei Szenarien, wird der höchste Prozentsatz der Ereignisse in der "in Silico"-Kohorte beobachtet, was vermutlich auf die Tatsache, dass die  "reale" Patientenkohorte natürlich stärker nach im Sinne einer früh Erreichten tiefen Remission gut ansprechenden Patienten selektiert wurde, zurückzuführen ist.  Im Gegensatz dazu schliesst die Simulation auch Patienten, die das Zweijahresziel MR5.0 relativ spät (bis zu 20 Monate nach Beginn der Behandlung mit Imatinib) erreichen, ein, was die Rückfallwahrscheinlichkeit nach Absetzen der Behandlung leicht erhöhen dürfte.

Die Gültigkeit der Modellvorhersagen hängt empfindlich von den zugrundeliegenden Annahmen, wie des Mechanismus der Wirkung von Imatinib, ab.

Die Vorhersagefähigkeit des Modells bezüglich der Rückfälle in Studien zum Absetzen der Therapie sowie in früheren Umgebungen sichert seine Anwendbarkeit. Andere mathematische CML-Modelle haben keine Annahmen bezüglich einer Wirkung von Imatinib auf leukämische Stammzellen getroffen. Diese Annahmen wurden mit der Zeit verändert, weil sie die langfristige Abnahme der BCR-ABL-Mengen nicht erklären konnten. Neuere Modellrechnungen dieser Autoren werden vermutlich ebenfalls quantitativ ähnliche Ergebnisse wie mit dem vorgestellten Modell ergeben, weil sie ebenfalls einen klonalen Wettbewerb zwischen blutbildender Stammzelle und leukämischer Stammzelle sowie eine direkte Einwirkung von Imatinib auf die leukämische Stammzelle beinhalten.

Als Ergebnis der Simulationsrechnungen schlagen die Autoren eine Prüfung der Strategie in einem randomisierten klinischen Versuch vor, der die oben beschriebenen Strategien zum Absetzen der Behandlung miteinander vergleicht. Das beschriebene Verfahren ist nicht auf Imatinib begrenzt, sondern kann analog auch auf die Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation wie Dasatinib oder Nilotinib angewandt werden. Die Wirkmechanismen dieser Medikamente sind demjenigen des Imatinibs ähnlich, und das molekulare Ansprechen wird ebenfalls durch ein Verhalten in zwei Phasen beschrieben.  Mangels ausreichender Verlaufsdaten können zurzeit noch keine Parameter bestimmt werden, aber die Autoren planen so schnell wie möglich eine Anpassung dieses Ansatzes.

Quelle: "Model-based decision rules reduce the risk of molecular relapse after cessation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukemia", Matthias Horn, Ingmar Glauche, Martin C. Müller, Rüdiger Hehlmann, Andreas Hochhaus, Markus Loeffler and Ingo Roeder, "Blood", doi:10.1182/blood-2012-07-441956

Inoffizielle Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit