Der Brutons-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmer Ibrutinib/PCI32765 ergibt dauerhaftes Ansprechen bei wiederkehrender oder resistenter Chronisch Lymphatischer Leukämie und Kleinzelligem B-Zellen-Lymphom (CLL/SLL): Die Ergebnisse einer Phase Ib/II Studie wurden letztes Jahr auf dem ASH-Kongress präsentiert.
Einleitung: Btk ist ein zentraler Vermittler des B-Zellenrezeptoren-Signalwegs und essentiell für die normale B-Zellenentwicklung. PCI-32765 ist ein oral gegebener irreversibler Btk-Hemmer, der Apoptose induziert und die Zellmigration und -Adhäsion bösartiger B-Zellen hemmt. Eine frühe Analyse der Phase Ib/II Studie PCYC-1102 zeigte, dass PCI-32765 hochaktiv und verträglich für die Patienten mit CLL ist (Byrd, ASCO 2011). Hier wird über einen längeren Zeitraum dieser multizentrischen Phase Ib/II Studie berichtet.
Methoden und Patienten: Zwei Gruppen von CLL-Patienten (bisher unbehandelt und mindestens 65 Jahre alt sowie Patienten mit einem Rückfall oder resistenter CLL mit mindestens zwei vorausgegangenen Behandlungen einschliesslich Fludarabine) wurden mit einer täglichen oralen Gabe von PCI-32765 in 28 Tage-Zyklen bis zum Fortschreiten der Erkrankung behandelt. Dosen von 420mg (für die bisher unbehandelten Patienten) und 840 mg für die Patienten mit rückfälliger oder resistenter CLL wurden untersucht. Über die Patienten mit Rückfällen oder Resistenzen wird hier berichtet.
Ergebnisse: 61 Patienten mit Rückfällen oder resistenter CLL wurden eingeschrieben (420mg-Gruppe: n=27; 840mg-Gruppe n=34).Die mittlere Nachsorgezeit der 420mg-Gruppe betrug 10.2 Monate, für die 840mg-Gruppe 6.5 Monate. Die mittlere Anzahl der vorausgegangenen Behandlungen der 420mg-Gruppe war 3 (2-10) und für die 840mg-Gruppe 5 (1-12).
72% der Patienten wiesen mindestens einen molekularen Hochrisikofaktor auf: del(17p) 31%, del (11q) 33%, IgVH nichtmutiert 57%. Die Behandlung wurde gut vertragen. Zwei Patienten mussten die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse absetzen. Bei 6 Patienten war die Reduktion der PCI-32765-Dosis notwendig (2/27 in der 420mg-Gruppe, 4 von 34 in der 840mg-Gruppe). Durchfall des Grades 1 oder 2, Übelkeit und Ekchymose waren die häufigsten Nebenwirkungen. Ernsthafte unerwünschte Ereignisse traten bei 38% der Patienten auf, auf PCI-32765 zurückzuführende schwerwiegende Nebenwirkungen traten in 10% der Patienten auf. Unerwünschte Ereignisse mit mindestens Grad 3, die auf PCI-32765 zurückzuführen waren, traten in 21% der Patienten auf. Eine charakteristische Erscheinung des Ansprechens in Form einer während der ersten zwei Monate gipfelnden vorübergehenden Lymphozytose mit anschliessender Auflösung wurde bei der Mehrheit der Patienten beobachtet. Das objektive Ansprechen (ORR, PR+CR) gemäss IWCLL-Kriterien in der 420mg-Gruppe, das nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 6.2 Monaten 48% betrug (Byrd et al, ASCO 2011) beträgt neu nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 10.2 Monaten 70%. ORR in der 840mg-Gruppe beträgt 44% nach 6.5 Monaten. Zusätzlich haben 19% bzw. 35% der Patienten dieser Gruppen eine Partielle Lymphknotenremission (>50% Reduktion der Lymphknotengrösse) mit eine Rest-Lymphozytose gezeigt. Die ORR scheint von molekularen Risikofaktoren unabhängig zu sein.
82% der Patienten (50/61; 22von 27 in der 420mg-Gruppe und 28 von 34 in der 820mg-Gruppe) bleiben bei der Behandlung mit PCI.32765, Nur 8% (5 von 61) zeigten ein Fortschreiten der Krankheit. Das 6Monatige progressionsfreie Überleben beträgt 92% in der 420mg-Gruppe und 90% in der 840mg-Gruppe. Der Therapieabbruch aus anderen Gründen als Progression oder Nebenwirkungen schliesst den Tod zweier Patienten und die Entscheidung der Forscher in drei anderen Fällen ein.
Schlussfolgerung: Der wirksame Btk.Hemmer PCI-32765 ist gut verträglich und wird mit guten Ansprechensraten in Verbindung gebracht. Eine Phase III-Studie für PCI-32765 wird derzeit geplant.
Quelle: ASH-Abstract 2011 #983: The Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor PCI-32765 Induces Durable Responses in Relapsed or Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): Follow-up of a Phase Ib/II Study, Susan O'Brien et al, ASH 2011.
Übersetzung des Abstracts durch Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weitere Informationen (englisch):
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Risikofaktor
Umstand, der eine besondere Gesundheitsgefährdung begründet
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Lymphknoten
Kleine, etwa bohnenförmige Organe, die im ganzen Körper entlang der Lymphbahnen angeordnet sind. Sie beherbergen weiße Blutkörperchen (besonders Lymphozyten) mit wichtigen Abwehrfunktionen und dienen als Filter für Bakterien und auch für Krebszellen.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Phase III
In der letzten Phase wird das Medikament bei Gruppen von vielen hundert Menschen (oft über einen längeren Zeitraum) erprobt. Die Wirksamkeit wird genauer und statistisch zuverlässiger erfasst, seltene unerwünschte Nebenwirkungen werden exakt untersucht. Um eine ausreichende Zahl von Teilnehmenden zu erhalten, werden diese Studien meist international oder als so genannte Multizenterstudien, d.h. an verschiedenen Orten, durchgeführt. In der Regel erhält ein Medikament erst dann eine offizielle Zulassung, wenn diese Phase erfolgreich abgeschlossen ist. Wenn jedoch ein öffentliches Interesse besteht, kann die Zulassung in einem beschleunigten Verfahren (Fast-track- Verfahren) auch frühzeitig erfolgen, wie dies beispielsweise bei dem Medikament Glivec geschehen ist.
Follow-up
in Zusammenhang mit klinischen Studien: Nachuntersuchung, Nachbeobachtung
Ibrutinib
Ibrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinasehemmer, der meist zur Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen eingesetzt wird. Er gehört zur Subgruppe der BTK-Inhibitoren.
Apoptose
Durch die Zelle aktiv ausgelöster (programmierter) Zelltod.
Rezeptor
Bindungsstelle für Signalstoffe, Hormonrezeptor
Phase II
Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
Grad 3
starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
Unerwünschtes Ereignis
Ein nicht erwünschtes Vorkommnis bzw. Nebenwirkung in zeitlichem Zusammenhang mit der Teilnahme an einer klinischen Studie
Unerwünschtes Ereignis
Ein nicht erwünschtes Vorkommnis bzw. Nebenwirkung in zeitlichem Zusammenhang mit der Teilnahme an einer klinischen Studie
Unerwünschtes Ereignis
Ein nicht erwünschtes Vorkommnis bzw. Nebenwirkung in zeitlichem Zusammenhang mit der Teilnahme an einer klinischen Studie
Unerwünschtes Ereignis
Ein nicht erwünschtes Vorkommnis bzw. Nebenwirkung in zeitlichem Zusammenhang mit der Teilnahme an einer klinischen Studie
Lymphatisches
Gesamtheit der lymphatischen Gewebe wie Lymphknoten, Milz, Thymus, Mandeln, anatomische Grundlage des Immunsystems
Lymphatisches
Gesamtheit der lymphatischen Gewebe wie Lymphknoten, Milz, Thymus, Mandeln, anatomische Grundlage des Immunsystems
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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