Medikamentenresistenzen stellen bisher eine der grössten Herausforderungen in der klinischen Behandlung von CLL-Patienten dar. In der Vergangenheit waren Forscher oft überrascht, dass ein Wirkstoff zwar im Labor gute Wirksamkeit zeigte, sich aber am Patienten als unwirksam erwies. Mittlerweile ist bekannt, dass die “Mikroumgebung” (die Gewebeumgebung, in der sich die CLL-Zellen im Körper befinden, also Lymphknoten, Knochenmark und Milz) Schutz und Resistenz der CLL-Zellen vor den Medikamenten bewirken kann. Ein Forschungsprojekt am MD Anderson Krebszentrum in den USA zeigt nun neue Erkenntnisse zu diesem "Schutzschild" und wie dieses eventuell überwunden werden kann.

Bisher wurden CLL-Zellen für die Laboruntersuchungen aus den Blutproben der Patienten isoliert. Die Untersuchung isolierten CLL-Zellen unterwarf diese nicht den Bedingungen in ihrer Mikroumgebung. Das führte dazu, dass die im Labor isolierten Zellen nicht auf die gleiche Weise auf Medikamente ansprachen wie die Zellen im Körper.

Mittlerweile werden Zellen zusammen mit Stromzellen kultiviert, um die Mikroumgebung zu simulieren. Stromazellen kommunizieren mit und unterstützen CLL-Zellen.

Für sein “Alliance”-Projekt hat Dr. Peng Huang (MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas) Laboruntersuchungen zum besseren Verständnis der Wechselwirkungen zwischen CLL- und Stromazellen  durchgeführt. Dr. Huang hat einen wichtigen Signalweg entdeckt, durch den die Stromazellen helfen, den zytotoxischen Wirkungen der Medikamente zu wiederstehen und zu überleben. Dr. Huang hat ausserdem Strategien entwickelt, um die durch die Schutzwirkung von Stromazellen verursachten Resistenzen gegen Medikamente zu überwinden.

Weil eine Zelle Energie mittels der Zellatmung produziert, setzt sie dabei Moleküle wie ROS frei, die der Zelle schaden kann. Glutathion ist eines der für die Entfernung der ROS wichtigsten Antioxidantien, das auch andere schädliche Moleküle “entgiften” kann und damit die Bildung von Resistenzen gegen Medikamente fördern kann.

CLL-Zellen haben wegen der begrenzten Expression eines dazu notwendigen Moleküls nur eine begrenzte Fähigkeit zur Produktion von Glutathion. Die Stromazellen versorgen die CLL-Zellen mit der zur Produktion von Glutathion notwendigen Substanz. Das hilft den CLL-Zellen den ROS-Stress zu überleben und damit der Behandlung mit Medikamenten zu wiederstehen.

Laboruntersuchungen weisen darauf hin, dass der Abbau des Glutathionschutzes zu einer Verstärkung der Wirksamkeit der zytotoxischen Wirkung auf CLL-Zellen führt. Dr. Huang hat zwei Wirkstoffe, PEITC und SSZ untersucht. Beide können den Schutzschild der CLL-Zellen überwinden, der durch die Stromazellen erzeugt wird.

PEITC (Phenylethylisocyanat) ist ein Molekül, das man in  Gemüsearten wie Broccoli und Rosenkohl findet (“Cruciferous vegetables”). PEITC reduziert Glutathion in CLL-Zellen und verhindert, dass die Wirkstoffmoleküle aus der Zelle entfernt werden können. SSZ (Sulfosalazin) wird derzeit bei rheumatischer Athritis und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt. Erst kürzlich wurde entdeckt, dass SZZ die Stromazellen daran hindern kann, die für die Synthese des Glutathions notwendige Substanz an die CLL-Zellen zu liefern.

Dr. Huang hat ausserdem Kombinationen von PEITC und üblichen Chemotherapeutika untersucht. Sogar in Anwesenheit von Stromazellen ergab sich ein bemerkenswerter Anstieg der Wirksamkeit der Chemotherapie. Ein zusätzlicher Nutzen ergibt sich daraus, dass PEITC CLL-Zellen mit Chromom 17P-Deletion abzutöten vermag. Das ist deshalb bedeutend, weil Zellen mit 17p-Deletion oft gegen konventionelle Wirkstoffe resistent sind.

Ein klinisches Protokoll zur Prüfung von von PEITC am Menschen wurde entwickelt. Als nächster Schritt ist der Antrag zur Genehmigung bei der FDA geplant. Während Dr. Huang mehrere Jahre lang Untersuchungen mit PEITC durchgeführt hat, hat ihm die Arbeit des “Alliance”-Projektes geholfen, die notwendigen Daten und Dokumentationen zur Planung klinischer Studien bereitzustellen. SSZ wurde bisher nicht genauer bei CLL untersucht, aber die ersten Ergebnisse sind ermutigend und diese Verbindung wird weiter untersucht werden.

Quelle: CLL Global Research Foundation, "CLL Tidbits" vom November 2012. Übersetzung aus dem Englischen von Niko (NL), ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

 

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