Vorstellung der CLL8-Studie auf ASH: FCR effektiver als FC und erhöht Überleben

Vom 21.07.2010, 18:02 | Von Jan Geissler | Drucken

Im Jahr 2008 wurden die ersten Ergebnisse einer multizentrischen international randomisierten Phase III-Studie (CLL8) vorgestellt, die die Überlegenheit der FCR-Immunochemotherapie im Bezug auf Ansprechraten und progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zur FC-Chemotherapie zeigte. Auf ASH 2009 wurden jetzt aktualisierte Ergebnisse mit einer längeren mittleren Beobachtungsdauer von 37.7 Monaten vorgestellt. Demnach ist die Behandlung mit FCR effektiver als FC, und bestätigt die Empfehlung von FCR als Standardtherapie für CLL-Patienten in physisch guter Verfassung mit behandlungsbedürftiger CLL.

817 vorher unbehandelte Patienten in guter physischer Verfassung und CD20-positiver CLL erhielten zufällig (1:1) verteilt jeweils 6 Zyklen FCR- oder FC-Therapie. Beide Behandlungsarme waren im Bezug auf Geschlecht, Alter, Stadium, genetische Aberrationen und IGVH-Genstatus ausgeglichen. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre (30-81), in beiden Armen waren 25.7% weibliche Patienten, 64.1% waren Binet B, 31% Binet C und 4.9% Binet A. Der mittlere kumulative Erkrankungsscore (CIRS) war 1 (Bereich von 1-8). Die Gesamtanzahl des Auftretens von Trisomie-12 und mit FISH detektierter Abnormalitäten von 13q, 11q23 und 17p13 waren je 12%, 57%, 25% und 8%. Eine mittlere Anzahl von 5.2 Behandlungszyklen wurde im FCR-Arm durchgeführt, verglichen mit 4.8 Zyklen im FC-Arm). Dosisreduktionen um mehr als 10% in wenigstens einem Behandlungszyklus wurden in 47% (FCR) und 27% (FC) vorgenommen. 74% (FCR) bzw. 67% (FC) der Patienten erhielten 6 Zyklen. Die mittlere kumulierte Gesamtdosis pro Patient betrug 775 mg für Fludarabin und 7712mg für Cyclophosphamide, ohne statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. Patienten in den Binet A und B-Stadien bekamen mehr Behandlungszyklen (5.31) als Binet C-Patienten (4.52). Nur 57.1% (FC) und 60.3% (FCR) der Binet C-Patienten erhielten 6 Zyklen. Dosisreduktionen um mehr als 10% wurden bei 49% der FCR-Patienten und 28% der FC-Patienten beobachtet (p=0.001).

Ergebnisse: Ab Juni betrug die mittlere Beobachtungszeit 37.7 Monate. Bei 761 Patienten (FCR 388, FCR 371) wurde ein Ansprechen und bei 790 Patienten (FCR 401, FC 389) ein progressionsfreies Überleben festgestellt. Alle Patienten überlebten in der Beobachtungsperiode. Mit FCR ergab sich eine bessere Ansprechrate als mit FC (95.1% gegenüber 88.4%) und vollständigere Remissionen (44.1% gegenüber 21.8%). Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 32.8 Monate für FC-Patienten und 51.8 Monate für FCR-Patienten (Hazard Ratio 0.56, CI 95% 0.460-0.689). Der grösste Nutzen von FCR wurde in den Binat A und B-Stadien für CR, ORR und PFS beobachtet (Binet A: p=0.08, HR 0.423 CI 95%, 0.157-1.135, Binet B: p unter 0.001 HR: 0.504 CI 95%, 0.390-0.651, Binet C: p=0.08, HR 0.732 CI 95%, 0.514-1.041). Das mittlere progressionsfreie Überleben für Binet C betrug 14 monate für Patienten mit bis zu 3 Zyklen FC, aber 44 Monate für Patienten, die 4 oder mehr Zyklen bekamen. Statistisch signifikante Unterschiede wurden in der Gesamtüberlebensdauer zwischen den beiden Armen gefunden. Die Gesamtüberlebensrate nach 37.7 Monaten betrug 84.1% im FCR-Arm gegenüber 79% im FC-Arm. Nur Patienten im den Binet-Stadien A und B zeigten eine überlegenes Gesamtüberleben nach FCR-Behandlung (Binet A: HR 0.19, CI 95%, 0.023-1.613; Binet B: HR 0.45, CI 95%, 0.296-0.689; Binet C HR1.4, CI 95%, 0.843-2.620).

Wie früher schon berichtet, wurden unter FCR-Behandlung mehr hämatologische Nebenwirkungen, insbesondere Neutropenien, beobachtet, ohne dass daraus eine erhöhte Infektionsrate resultierte. Mehr Todesfälle als im FCR-Arm (65/404, 16.1%) traten im FC-Arm auf (86/396, 21.7%). In der Mehrheit der Fälle war die zugrunde liegende Ursache der Todesfälle war das Fortschreiten der Krankheit (FC 48/86, FCR 33/65), sekundäre Tumoren (FC 13/86, FCR 5/65) oder andere Todesursachen wie Herzinfarkte (FC 15/86, FCR 17/65). Die durch die Behandlung verursachte Sterblichkeit betraf in beiden Behandlungsarmen je 8 Patienten (2%). Von diesen starben 7 der FC-Patienten und 5 der FCR-Patienten an mit der Behandlung in Zusammenhang stehenden Infektionen. Bei 7 Patienten wurde die Behandlung wegen tödlicher Nebenwirkungen abgebrochen. Mehrdimensionale Datenanalysen wurden angewandt, um den Ausgang der Behandlung vorherzusagen. Alter, Geschlecht, FCR-Behandlung, Ansprechen, Zyklenzahl (0-3), 17p-Deletion, erhöhte Serumspiegel von Thymindinkinase, ß2-microglobulin und unmutierten IGVH-Genen waren unabhängige Prognosefaktoren zur Vorhersage des Gesamt- oder progressionsfreien Überlebens.

Schlussfolgerung: Die Behandlung mit FCR-Immunochemotherapie ist effektiver als FC-Chemotherapie. Der Fehlschlag, einen Vorteil für FCR im Binet C-Stadium nachzuweisen, könnte mit einer unzureichenden Behandlungsintensität bei diesen Patienten mit erhöhter Tumorlast zusammenhängen. Nach Wissen der Forschergruppe ist dieses das erste Mal, dass eine randomisierte Studie für eine spezifische Erstlinientherapie für CLL ein verbessertes Gesamtüberleben zeigen kann. Die Ergebnisse bestätigen die Empfehlung von FCR als Standardtherapie für Patienten in physisch guter Verfassung mit behandlungsbedürftiger CLL.

Quelle: ASH-Abstract 535: Die Erstlinientherapie mit Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C) und Rituximab (R) (FCR) verbessert das Gesamtüberleben (OS) von vorher unbehandelten Patienten mit fortgeschrittener chronisch lymphatischer Leukämie (CLL): Ergebnisse einer randomisierten Phase III-Studie im Namen einer Internationalen Forschungsgruppe und der Deutschen CLL-Studiengruppe.

Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Dosisreduktion

Verringerung der Dosis des Medikaments

Chemotherapie

Wird häufig mit Zytostatikabehandlung gleichgesetzt. Unter Chemotherapie versteht man aber auch die Behandlung mit Antibiotika. Zytostatika sind Medikamente, die die Zellvermehrung oder das Zellwachstum hemmen.

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

Neutropenie

Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut - bestimmter weißer Blutzellen, die besonders für die Abwehr gegen Bakterien und Pilze wichtig sind

Aberration

Anomalie bzw. Veränderung

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Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Phase III

In der letzten Phase wird das Medikament bei Gruppen von vielen hundert Menschen (oft über einen längeren Zeitraum) erprobt. Die Wirksamkeit wird genauer und statistisch zuverlässiger erfasst, seltene unerwünschte Nebenwirkungen werden exakt untersucht. Um eine ausreichende Zahl von Teilnehmenden zu erhalten, werden diese Studien meist international oder als so genannte Multizenterstudien, d.h. an verschiedenen Orten, durchgeführt. In der Regel erhält ein Medikament erst dann eine offizielle Zulassung, wenn diese Phase erfolgreich abgeschlossen ist. Wenn jedoch ein öffentliches Interesse besteht, kann die Zulassung in einem beschleunigten Verfahren (Fast-track- Verfahren) auch frühzeitig erfolgen, wie dies beispielsweise bei dem Medikament Glivec geschehen ist.

Deletion

Chromosomenmutation, bei der ein Teil eines Chromosoms fehlt, d.h. Verlust von genetischem Material. Nomenklatur: beispielsweise bedeutet del(22)(q11) einen Verlust des Bandes q11 auf dem Chromosom 22.

Prognose

Wahrscheinliche zukünftige Entwicklung einer Erkrankung auf Basis der bestehenden Befunde

Phase II

Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.

Trisomie

Von einer Trisomie (griech. τ,ρ,󦝚, dreimal und σ,ώ,μ,α, Körper, hier Chromosomenkörper als Träger der Erbinformationen) spricht man, wenn ein Chromosom oder ein Teil eines Chromosoms dreifach (trisom) statt zweifach (disom) in allen oder einigen Körperzellen vorliegt.

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

Hazard

Hazard bezeichnet die Wahrscheinlichkeit, dass ein bestimmtes Ereignis eintritt. Wie bei einer Überlebenszeitanalyse wird dabei der Zeitpunkt berücksichtigt, wann das Ereignis eintritt. Im Gegensatz zum relativen Risiko wird also mit einer Hazard ratio nicht nur ein Ausbleiben sondern auch ein späteres Eintreffen eines Ereignisses als Effekt erfasst. Der Effekt sieht deshalb meistens grösser aus, wenn er als Hazard Ratio dargestellt wird.

FISH

Fluoreszenz-in-Situ-Hybridisierung, Verfahren zur Sichtbarmachung von DNA-Sequenzen auf einem Chromosomenpräparat unter Verwendung von Fluoreszenzfarbstoffen (Fluorochromen).

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

DLI

Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Randomisierung

Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.

Randomisierung

Lymphatisches

Gesamtheit der lymphatischen Gewebe wie Lymphknoten, Milz, Thymus, Mandeln, anatomische Grundlage des Immunsystems

Lymphatisches

Gesamtheit der lymphatischen Gewebe wie Lymphknoten, Milz, Thymus, Mandeln, anatomische Grundlage des Immunsystems

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Neutropenie

Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut - bestimmter weißer Blutzellen, die besonders für die Abwehr gegen Bakterien und Pilze wichtig sind

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.