Ein folgende Bericht von Andrew Schorr des Health Talk Education Networks gibt neue Erkenntnisse eines Treffens von Mitgliedern des Chronic Lymphocytic Leukemia Research Consortium, der wichtigsten U.S.-amerikanischen CLL-Forschungsgruppe, wieder. Das Treffen fand im April 2004 in Bethesda, Maryland statt.

Moderator des Gesprächs:
Andrew Schorr (CLL-Patient)

Gäste:
Dr. Dennis Carson, Dr. Michael Grever, Dr. John Gribben, Dr. Neil Kay, Dr. Michael Keating, Dr. Tom Kipps und Dr. Kanti Ray

Dieser Text wurde bei Health Talk´s CLL Education Network (www.healthtalk.com) am 28.05.2004 im Internet in englischer Sprache veröffentlicht. Für Informationen und Quelle der Übersetzung siehe Ende des Texts. Schräggestellte Texte sind Anmerkungen des Übersetzers.


Nur eine oder verschiedene Krankheiten: Was der FISH-Test aufzeigen kann

Andrew:
Die Wissenschaftler, die sich mit der Chronisch Lymphatischen Leukämie auseinandersetzen, sind sich heute sicher, dass es sich dabei nicht um eine, sondern um mehrere verschiedene Krankheiten handelt. Sie sind davon überzeugt, dass ihr wachsendes Verständnis zu verbesserten Behandlungsstrategien und so auch für viele Patienten zu einem längeren, beschwerdefreieren Leben führen wird.

Dies ist ein Bericht von Andrew Schorr von Health Talk Education Network über ein Treffen von Mitgliedern des Chronic Lymphocytic Leukemia Research Consortium, der wichtigsten U.S.-amerikanischen CLL-Forschungsgruppe. Das Treffen fand im April 2004 in Bethesda, Maryland statt.

Einige Themen des Kongresses:

• Neu entwickelte Chromosomen-Tests (FISH-Tests) von Blutproben zeigen auf, dass die CLL-Zellen nicht bei allen CLL-Patienten die gleichen chromosonalen Strukturen aufweisen. Es ist zu vermuten, dass einige der Unterschiede auf eine schlechtere Prognose hindeuten und dass damit bei diesen Patienten eine Therapie zu einem früheren Zeitpunkt von Vorteil ist.
• Die Erfolge der RFC-Therapie (Rituximab/Fludarabin/Cyclophosphamid) haben vermutlich den Verlauf der Erkrankung bei einigen Patienten verändert. Es besteht die Frage, ob (allogene Mini-)Transplantationen als primäre Strategie für jüngere Patienten von Vorteil sind.
• Grüner Tee hat scheinbar eine größere Wirksamkeit in der Behandlung von CLL-Patienten. Weiter Studien sind erforderlich, um diese Wirksamkeit zu überprüfen.
• Eine künftig noch bessere Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern, die sich mit der CLL auseinandersetzen verspricht noch schnellere Erfolge bei der Behandlung dieser Erkrankung.

Details des Kongresses:

Im April 2004 haben sich mehr als 120 Ärzte, Forscher und Statistiker in einem Hotel in der Nähe von Washington D.C. getroffen, um zukünftige Strategien zur Bekämpfung der CLL zu entwickeln. Ein Beobachter konnte Dinge vernehmen, die klangen, als ob Offiziere Satellitenfotos von feindlichen Truppenbewegungen auswerten würden und Einsatzpläne für ihre Soldaten entwickelten. Die Bekämpfung der Krankheit scheint in der Tat mit moderner Kriegsführung vergleichbar geworden zu sein.

Neue, hoch entwickelte Bluttests zeigen Variationen auf. Anscheinend handelt es sich um sechs verschiedene Erkrankungen. Sind verschiedene Gene mutiert? Sind bestimmte Chromosomen zerstört? Und beinhalten die CLL-Zellen eines bestimmten Patienten mehr oder weniger eines Proteines, das ZAP-70 (Zeta-chain-associated protein kinase) genannt wird?

Dr. John Gribben:
Eine Zeitlang dachten wir, es würde sich lediglich um zwei verschiedene Erkrankungen handeln, die sich durch ihren Genmutationsstatus unterschieden. Wenn man den unterschiedlichen Anteil an ZAP-70 dazuzählt und weiterhin die zytogenetischen Veränderungen, die sich durch FISH (fluorescence in situ hybridization test) nachweisen lassen, kommt man auf mindestens weitere sechs verschieden Krankheiten.

Andrew:
Dr. Gribben ist Professor an der Harvard Medical School und am Dana Farber Cancer Institute in Boston. Er empfindet die Anwendung des FISH-Tests und anderer neuer Diagnosemöglichkeiten in seiner Arbeit ähnlich wie das Abschälen einer Zwiebel, bei der man immer mehr Schichten findet, je tiefer man geht. Eine spannende Arbeit, die aber Unmengen von Fragen aufwirft, hinter denen sich noch mehr Antworten verbergen.

Dr. Gribben:
Warum hat diese Krankheit so unterschiedliche Erscheinungsformen? Was bedeutet das? Welche dieser Faktoren ändern sich im Verlauf der Erkrankung und welche bleiben stabil? Ändert sich etwas an der Erscheinungsform der Krankheit, wenn sich einer dieser Faktoren verändert? Das sind Fragen, die wir momentan noch nicht beantworten können, da sie sich aus brandneuen Erkenntnissen heraus erst stellen.

Natürlich ist es für Patienten sehr frustrierend, wenn es zu bestimmten Dingen noch keine wissenschaftlichen Studien gibt, die zur Grundlage wären. In letzter Zeit haben die Experten aber einfach herausgefunden, dass bestimmte Aspekte der Erkrankung wesentlich komplexer sind als bisher angenommen.

Andrew:
Lassen sie uns einen Moment zurückblicken. Während einerseits Forscher mit den Mitteln der Molekularbiologie hoffen, Möglichkeiten einer Heilung zu finden, werden andererseits jetzt schon immer wirkungsvollere Therapien entwickelt. Dazu Dr. Michael Keating vom M.D. Anderson Cancer Center in Houston.

Dr. Keating:
Schon momentan gelten einige Patienten als geheilt und hierbei ist nicht mehr der Wunsch der Vater des Gedankens. Bei den meisten anderen Krebserkrankungen gehen wir heute davon aus, dass ein hoher Grad an kompletten Remissionen bei einer Therapie darauf hindeutet, dass ein Teil dieser Patienten definitiv auch geheilt ist. Es gibt CLL-Patienten, die mit Fludarabin als Monotherapie behandelt worden sind, und die seit 14, 16 Jahren keinen Rückfall hatten. Trotzdem sind bei diesen Patienten noch Spuren der Erkrankung zu finden. Nach unseren gegenwärtigen Behandlungsformen wie RFC oder RF (Rituximab/Fludarabin) sind bei vielen der behandelten Patienten seit vier Jahren keine Spuren der Krankheit mehr festzustellen. Ich gehe also davon aus, dass es darunter Patienten gibt, die niemals mehr einen Rückfall haben werden und die sich somit einer normalen Lebenserwartung erfreuen können.

Andrew:
Ein Ergebnis so erfolgreicher Chemo/Antikörper-Therapien ist sicher, dass die Anwendung autologer Transplantationen bei CLL-Patienten an Bedeutung verliert. Bei dieser Behandlungsart werden eigene Zellen gesammelt, im Labor gereinigt und dann dem Patienten zurückgegeben. Jetzt sieht sogar Dr. Gribben, der einst Wegbereiter für Transplantationen bei CLL-Patienten war, diese Behandlungen als zweitrangig gegenüber Kombinationstherapien an. Allogene Transplantationen allerdings, bei denen die Zellen von einem Fremdspender kommen, dürften dann hilfreich sein, wenn bei einem Patienten die anderen Therapien keine Wirkung mehr zeigen. (Wie anfangs erwähnt, steht zumindest im deutschsprachigen Raum diese Behandlungsform derzeit stark in der Diskussion, auch als Primärtherapie für Patienten mit einer schlechten Prognose)


Fortschritt, aber keine Wunderheilungen - bis jetzt

Andrew:
Dr. Keating hat das Wort "Heilung" benutzt. Nicht jeder ist momentan schon bereit, dieses Wort im Zusammenhang mit CLL zu verwenden. Trotzdem sieht Dr. Kanti Rai vom Long Island Jewish Medical Center in New York, einer der berühmtesten Forscher auf dem Gebiet der CLL Fortschritte in den Behandlungsmethoden.

Dr. Rai:
Ohne übertreiben zu wollen, bin ich der Meinung, das wir inzwischen ziemlich weit gekommen sind. Leider sind wir aber noch nicht weit genug, um den Patienten mitteilen zu können, dass wir eine so großartige Entdeckung gemacht hätten, dass die Möglichkeit eine Heilung kurz bevorstehe. Bis vor ungefähr zehn Jahren wurden unsere Behandlungsstrategien im Wesentlichen so entwickelt, dass wir uns an die Erfahrungen anlehnten, die in der Behandlungen von anderen Erkrankungen gemacht worden waren. Wir dachten, dass sich die dort verwendeten Medikamente bei der Behandlung der CLL als genauso wirksam herausstellen würden. Wir probieren diese Mittel aus und manche wirkten, andere wirkten nicht. Die, die nicht wirkten, ließen wir fallen. Diejenigen, die Wirkung zeigten, probierten wir in verschiedenen Dosen und in verschiedenen Kombinationen aus. Aber es funktionierte alles nach dem Prinzip "Versuch und Irrtum", durchgeführt von engagierten und erfahrenen Ärzten.

Heute stellt sich die Situation vollständig anders da. Wir können die Möglichkeiten der Molekularbiologie und andere Techniken verwenden, um Abnormalitäten von CLL-Zellen eines Patienten herauszufinden und dadurch zielgerichtet therapieren. Beispielsweise zerstört der Antikörper Campath CD-52-positive Lymphozyten. CD-52 haben aber alle Lymphozyten. Leider kann das Mittel also nicht zwischen normalen und leukämischen Lymphozyten unterscheiden. Ähnlich zielt Rituximab auf CD-20 und CD-20 haben alle B-Zellen. Der Vorteil ist also für Patienten mit B-CLL, dass von diesem Mittel im Gegensatz von Campath die T-Zellen nicht angegriffen werden. Nachteil ist, dass Rituximab nicht zwischen kranken und gesunden B-Zellen, die beide CD-20 auf ihrer Oberfläche haben, unterscheiden kann. Jetzt werden neue Medikamente gesucht, die noch zielgerichteter wirken, aber ich kann leider nicht behaupten, dass wir schon eines entwickelt hätten.

Andrew:
Was kann also der CLL-Patient zur Zeit tun? Keine klaren Konzepte, kein Bestandteil der CLL-Zellen wurde als eindeutiges Ziel für Antikörper identifiziert, um die Krankheit endgültig zu beseitigen, keine Wunderpille wie Glivec für CML (eine andere Form von chronischer Leukämie). Die CLL ist eine sehr komplexe Erkrankung.

Auf alle Fälle sollte man als Patient sicherstellen, dass direkt oder indirekt ein CLL-Spezialist (in der Regel von einer Universitätsklinik) hinzugezogen wird. Das gilt vom Zeitpunkt der Diagnosestellung an bis zum Erstellen eines Therapieplanes. Dr. Keating legt klar, warum.

Dr. Keating:
Eines der Dinge, die derzeit an Bedeutung gewinnen, ist es, die kleinste Anzahl an notwendigen Tests für die Diagnose zu finden, die aber möglichst eindeutige Informationen liefern. Wenn früher der Arzt zum Patienten sagte, dass er zwar an Leukämie erkrankt sei, aber an einer der harmloseren, konnte er dadurch meist nicht die Ängste des Patienten beseitigen. In einigen meiner besten Diagnosegespräche mit Patienten versuchte ich mich als Psychologe und sagte: "Zu 90% bin ich mir sicher, dass sich Ihr Zustand nicht verschlechtern wird, und wenn doch, dann stehen folgende großartigen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung." Und dann sagte ich ihnen, dass in den letzten 15 bis 20 Jahren sich die durchschnittliche Lebenserwartung von CLL-Patienten verdoppelt hätte und dass keine Anzeichen darauf hindeuten würden, dass sich dieser Fortschritt verlangsamen würde.

Es ist also für Patienten wichtig, fundierte Informationen von einem Arzt zu bekommen, der viel mit CLL zu tun hat. Ein normaler Onkologe bei uns sieht pro Jahr vielleicht 5 bis zehn Fälle von CLL. Diese Ärzte wissen eine Menge über Krebsarten, die relativ häufig sind wie Lungen- und Brustkrebs, aber nur sehr wenige Ärzte sind ständig über die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse und Änderungen auf dem Gebiet der CLL informiert. Und die erste medizinische Beratung nach der Diagnostellung sollte die informativste sein, damit man in der Lage ist, weitere Strategien bezogen auf die Krankheit zu planen.

Andrew:
Ob man nun als Patient vor einem CLL-Spezialisten oder vor einem niedergelassenen Onkologen sitzt, gibt es eine Untersuchungsmethode, die dazu dient, die individuelle CLL zu typisieren, und auf die man den Arzt aufmerksam machen sollte? Diese Typisierung kann schließlich dazu dienen, spezielle Angriffspunkte auf den CLL-Zellen zu indentifizieren. Die Antwort ist ja. Die Methode nennt sich FISH und Dr. Neil Kay verwendet sie routinemäßig an der Mayo Clinic in Minnesota.

Dr. Kay:
Es handelt sich um eine Blutuntersuchung und sie kann anhand jeder Blutprobe vorgenommen werden. Wir machen diesen Test bei den meisten Patienten hauptsächlich aus Gründen der Prognosestellung. Verschiedene damit feststellbare Chromosomendefekte lassen auf eine bessere oder schlechtere Prognose schließen. Patienten, die daran interessiert sind, liefert diese Untersuchung eine grundlegende Einschätzung ihrer eigenen Situation.

Andrew:
CLL-Spezialisten begründen auch einen früheren Therapiebeginn mit durch den FISH-Test nachgewiesenen risikobehafteten Chromosomenveränderungen. Anstelle von einer abwartenden Strategie (watch and wait) würden solche Patienten auf Grund der Ergebnisse des FISH-Tests bereits zu einem früheren Zeitpunkt behandelt werden und enger kontrolliert werden. Andere wiederum müßten vielleicht zu keinem Zeitpunkt therapiert werden.

Es ist wichtig zu wissen, dass nicht jedes FISH-Testverfahren gleich ist. Um wirklich bedeutsame Aussagen zur Planung einer CLL-Behandlung zu erhalten, ist es von Interesse, an welchem Labor die Probe untersucht wird.


ZAP-70, Grüner Tee, Klinische Studien

Andrew:
E gibt mehr Fragen als Antworten zur CLL - keine eindeutigen Aussagen zu diesem speziellen Patiententyp oder zu jenem. Beispielsweise wird seit vielen Monaten über die Bedeutung von ZAP-70 geforscht. Dr. Tom Kipps von der UC San Diego und Vorsitzender des CLL Research Consortium ist ein weiterer führender Wissenschaftler.

Dr. Kipps:
ZAP-70 ist ein Protein, das zuerst in T-Zellen gefunden worden ist. Es ist ein Stoff, der eine wichtige Rolle bei der Kommunikation der T-Zellen mit ihrer Umgebung spielt. T-Zellen haben einen Rezeptor und dessen Signale suchen ein Antigen oder etwas anderes, mit dem sie kommunizieren können. ZAP-70 befindet sich innerhalb der Zelle und ermöglicht es dem Rezeptor, mit den anderen Proteinen in der Zelle in Verbindung zu stehen. Es ist vergleichbar mit einer Telefonleitung - es liefert die Verbindung zwischen dem Rezeptor und dem Zellkern der T-Zelle. Dadurch werden Zellteilungen und anderes verursacht.

Es wurden Versuche gemacht, das Protein, das auf den Leukämiezellen sitzt, zu bewerten, das mit ZAP-70 kommuniziert, um herauszufinden, ob das ein bedeutungsvoller Anhaltspunkt sei. Gegebenfalls müßte der Patient nach Diagnosestellung etwas enger beobachtet werden, als eine anderer Patient, bei dem weniger von diesem Protein feststellbar ist.

Andrew:
Egal, als wie hoch sich die Bedeutung von ZAP-70 letztendlich herausstellt, CLL-Patienten und Forscher haben einen Vorteil. CLL-Zellen befinden sich im Blut und sind demzufolge, ganz im Gegensatz zu den Zellen vieler solider Tumore leicht zu entnehmen und zu untersuchen. Das ist einer der Gründe, aus denen der Forscher Dr. Dennis Carson, Leiter der UC San Diego so positiv in die Zukunft blickt.

Dr. Carson:
Unsere Experimente zielen darauf, die grundlegende chemische Besonderheit der CLL-Zellen zu finden, die es ihnen ermöglichen, sich im Blut anzuhäufen und anschließend diesbezüglich eine oder mehrere Therapien zu entwickeln, so dass es uns ermöglicht wird, die kranken Zellen zu zerstören und die normalen Zellen zu schonen.

Da wir leichten Zugang zu diesen Zellen haben, und da wir so ausgezeichnete Mittel haben, um die DNA, RNA, Proteine und andere Stoffe innerhalb der Zellen zu untersuchen, hoffe ich, dass wir in Zukunft dieses Problem darstellen können.

Durch die Forschung der vergangenen fünf Jahre sind wir den fundamentalen Grundlagen der CLL sehr nahe gekommen. Inzwischen sind die kritischen Gebiete bekannt. Wir müssen noch einige Details herausarbeiten, aber wir sind sehr nahe daran, größere Zusammenhänge zu verstehen.

Andrew:
Also lassen wir einen FISH-Test machen und gehen zu einem CLL-Spezialisten, um uns beraten zu lassen. Was können wir sonst noch tun? Was hat es mit Grünem Tee auf sich? Nach einmal Dr. Kay von der Mayo Clinic.

Dr. Kay:
Unsere Beobachtungen zeigten, dass in unseren Tests Epigallocatechin, der Hauptbestandteil von Grünem Tee, in den richtigen Dosen verabreicht, 80% der CLL-Zellen tötete. Bei acht von zehn CLL-Patienten, die uns Blutproben schickten, stellten wir fest, dass wir ihre Zellen im Labor in der Petrischale, also außerhalb ihres Körpers abtöten konnten. Warum das so ist, dazu forschen wir gerade. Wir glauben, dass es wahrscheinlich mit dem anti-angiogenischen Effekt zusammenhängt. Wir wollen und werden zu diesem Thema zukünftig klinische Tests durchführen.

Andrew:
Dr. Kay plant also eine klinische Studie, die CLL-Patienten die Frage beantworten kann, ob das Trinken von Grünem Tee und wenn ja, in welcher Dosierung, ihren Krebs besiegen kann - und dies in einer Art und Weise zu tun, die sicher ist. Bis jetzt kann er leider darüber noch keine Aussage machen.

In einem Punkt stimmen alle Mitglieder des Konsortiums überein: Wenn neue Methoden entwickelt werden, um CLL-Zellen zu zerstören, sollten sich CLL-Patienten ernsthaft dafür entscheiden, an klinischen Studien teilzunehmen, in denen die Wirksamkeit dieser neuen Therapien geprüft wird. Auch Dr. Rai plädiert dafür.

Dr. Rai:
Ich empfehle den Patienten, die nach besseren Therapien Ausschau halten, dringend, an Studien teilzunehmen, in denen diese neuen Therapien überprüft werden. Sie wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten bereits getestet und ihre Verträglichkeit wurde in Tierversuchen geprüft, aber niemand weiß mit absoluter Sicherheit, ob sie tatsächlich so sicher und effektiv sind, wie wir es hoffen. Und bevor Patienten bereit sind, die Therapie auszuprobieren, glaube ich nicht, dass jemand diese Fragen beantworten kann. Wenn niemand bereit ist, es auszuprobieren, wird es keinen Fortschritt geben. Darüber sollten sich CLL-Patienten bewußt sein und, vorausgesetzt, sie vertrauen ihren Ärzten, sowohl bei der Erstbehandlung als auch bei weiteren Behandlungen bereit sein, an Studien teilzunehmen.

Andrew:
Die Männer und Frauen, die ihre Arbeitskraft der Behandlung der CLL gewidmet haben, haben zwei Tage lang in Bethesda neue Wege aufgezeigt und darüber debattiert. Daraus wird wirklicher Fortschritt entstehen - und gerade der Fortschritt in der Zusammenarbeit begeistert ältere Forscher wie Dr. Michael Grever aus Ohio.

Dr. Grever:
Eines der Dinge, die mir Mut machen, ist, dass inzwischen so viele Forscher intensiv auf diesem Gebiet tätig sind und das andere ist, dass sie so gut zusammenarbeiten. Es herrscht eher ein Geist des Miteinander als Konkurrenz. Als ich meine Arbeit auf dem Gebiet der Behandlung von Leukämien 1978-79 begann, fand sehr wenig auf dem Gebiet der Erforschung der CLL statt und zur Zeit gibt es eine regelrechte Explosion von neuem Interesse an dieser Krankheit. Ich bin begeistert von dem Maß an Aktivitäten , den interessanten neuen Konzepten, der Kooperation von Patienten durch ihre Teilnahme an Studien und von der Entwicklung neuartiger Medikamente, die auf den Markt gebracht werden können. Ich möchte keine falschen Hoffnungen wecken, aber ich denke, bei weiterhin so guter Zusammenarbeit der Forscher sieht die Zukunft für die Patienten wesentlich besser aus als noch vor 20 oder 30 Jahren.

Andrew:
Vielleicht wird ja einer der Teilnehmer letztendlich eine Möglichkeit der Heilung finden, aber momentan können sie glücklicherweise eine andere Art von Sieg beanspruchen: Man hat Wege gefunden, die Krankheit bis zu diesem Zeitpunkt aufzuhalten. Dazu Dr. John Gribben.

Dr. Gribben:
Was wir alle hoffen ist, dass PCR-negativ (Polymerase Chain Reaction - äußerst genaue Untersuchung zum Auffinden von CLL-Zellen, die nach einer Therapie durchgeführt werden kann) und Beseitigen von Anzeichen der Krankheit letztendlich die auch Beseitigung der Erkrankung bedeutet. Aber wir stellen auch etwas anderes fest: wenn wir aggressive, schnell fortschreitende Formen der Erkrankung in eher chronische und gut zu kontrollierende Formen verändern können, die die Lebensqualität der Patienten wenig beeinflussen, mag das nicht unser langfristiges Ziel sein, aber es würde sicherlich eine sehr positiven Ergebnis für viele unserer Patienten darstellen. Das würde einen großen Schritt nach vorne bedeuten und einen, den sicherlich jeder begrüßen würde.

Andrew:
Wenn sie mehr über das Chronic Leukemia Research Consortium wissen möchten, besuchen Sie die Website ( www.cllresearch.org ) oder setzten Sie sich mit der UC San Diego Cancer Center (Tel.: (USA)858-822-5635) in Verbindung.
Mein Name ist Andrew Schorr von Health Talk´s CLL Education Network (www.healthtalk.com). Wir wünschen Ihnen beste Gesundheit!


Originaltext unter: Healthtalk.com

Übersetzung:
Martin Bergmann (CLL-Patient)
Hinweis: Anmerkungen und Ergänzungen des Übersetzers sind kursiv dargestellt. Für die sachliche Richtigkeit kann ich leider nicht garantieren, da ich medizinischer Laie bin.