Vom 24. Bis 26. September 2004 fand im Kloster Irsee in Bayern der 5. Internationale Workshop der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) statt. Bei dieser Veranstaltung hielten die wohl derzeit bedeutendsten Forscher und Ärzte aus verschiedenen Ländern Vorträge, die neue Erkenntnisse in der Diagnose und der Behandlung der Chronisch Lymphatischen Leukämie (CLL) zum Inhalt hatten.
Am ersten Tag ging es hauptsächlich um die zur Zeit laufenden klinischen Studien der deutschen Studiengruppe, Themen des zweiten Tages waren Pathogenese, Prognosefaktoren, Transplantationskonzepte und konventionelle Therapie aus internationaler Sicht und am dritten Tag wurden Aspekte der Behandlung mit dem relativ neuen Antikörper Atemtuzumab (MabCampath) diskutiert. Als Patient war es mir dankenswerter Weise ermöglicht, am zweiten Tag diesen Workshop zu besuchen. Im Folgenden berichte ich nun über die Dinge, die mir beachtenswert erschienen sind.
Die ersten Vorträge hatten die Pathogenese der CLL, also ihre Entstehung und ihren Verlauf sowie neue prognostische Parameter zum Thema. Eingangs stellte Prof. Bosch aus Barcelona fest, dass 1980 die durchschnittliche Lebenserwartung von CLL-Patienten nach der Diagnose noch 5 Jahre betrug, jetzt, im Jahre 2004 beträgt sie bereits 12 Jahre. Inwieweit diese statistische Zahl dadurch beeinflusst wird, dass vermutlich die Diagnose heute oft in einem früheren Krankheitsstadium gestellt wird und dass immer jüngere Patienten erkranken, blieb offen. Trotzdem erscheint diese Feststellung ermutigend.
Vor einiger Zeit hat sich herausgestellt, dass für die Prognose des Krankheitsverlaufs entscheidend ist, ob bei dem Patienten das IgVh-Gen mutiert ist oder nicht. Beispielsweise lässt ein nicht mutiertes IgVh-Gen einen so rasanten Krankheitsverlauf befürchten, dass eine allogene Transplantation ratsam erscheinen kann. Diese Genuntersuchung ist aber sehr aufwendig und damit so teuer, dass sie oft nur bei Patienten gemacht wird, die an Studien teilnehmen. Wesentlich billiger und einfacher ist es, bei Patienten nachzuweisen, in welchem Maß das sogenannte ZAP-70 Molekül und in welchem Maß das Antigen CD38 in oder an den CLL-Zellen vorhanden sind. Beides korreliert scheinbar sehr stark mit der Veränderung des IgVh-Gens und somit wird es ermöglicht, zukünftig bei jedem Patienten eine relativ gesicherte Prognose zu stellen. Allerdings ist noch nicht ganz klar, wie die Grenzwerte festzusetzen sind, also, ab welchem Prozentsatz die schlechte Prognose anzusetzen ist. Des weiteren war von einem zusätzlichen Prognosefaktor, der Lipoproteinlipase (LPL) die Rede. Auch dieser Wert korreliert stark mit dem Zustand des IgVh-Gens. Bei einer Untersuchung, die Prof. Jäger in Wien durchführte, betrug die Übereinstimmung 93%. Dass die Thymidinkinase als prognostischer Wert von Bedeutung ist, hat sich durch weitere Untersuchungen bestätigt. Für die prognostische Aussagekraft dieses Parameters ist es unbedingt notwendig, die Thymidinkinase vor der Behandlung zu bestimmen, da sie im Verlauf der Behandlung und danach erhöht sein kann.
Neuerdings werden Möglichkeiten gesucht, Eiweiße zu finden, die bei CLL-Zellen den frühzeitigen Zelltod verursachen oder die in der Zelle das Proliferationszentrum und damit ihr Teilungsvermögen beeinflussen können. In diesem Zusammenhang wurden die Medikamente Rapamycin, Roscovitine Leflunomide und Flavopiridol genannt. Die Behandlung mit diesen Mitteln ist nicht als Chemotherapie zu bezeichnen und man erhofft sich weniger Nebenwirkungen. Es sollen in absehbarer Zeit international Studien gestartet werden, um die Einsatzmöglichkeiten und besonders die Wirksamkeit dieser Mittel zu testen. Momentan seien allerdings Chemotherapie und Antikörpertherapie auf alle Fälle die Therapien der Wahl.
In den beiden letzten Teilen der Vortragsserie war von verschiedenen Erfahrungen mit bestehenden Therapiemöglichkeiten die Rede. Dem Themenbereich „Stammzelltransplantationen“ hatte man interessanterweise einen wesentlich größeren Rahmen gegeben als bei dem Workshop vor zwei Jahren. Prof. Khouri vom MD Anderson Zentrum in Houston/Texas stellte fest, dass auch bei der Durchführung von allogenen Transplantationen (Transplantationen, bei denen die Stammzellen eines Spenders übertragen werden) die Hinzunahme von Antikörpern (hauptsächlich Rituximab) sich überaus bewährt habe. Das Überleben der Patienten habe sich stark verbessert. Im Gegensatz dazu ist eine Studie der Cooperative German Transplant Group, bei der der Antikörper Campath zur Konditionierung eingesetzt worden ist, wegen geringer Anfangserfolge abgebrochen worden. Demnächst soll die Studie allerdings in veränderter Form (z.B. geänderte Dosis) wieder aufgenommen werden. Prof. Dreger aus Hamburg berichtete, dass 80% der Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung (CLL 3x-Protokoll der DCLLSG) unterzogen haben, nach fünf Jahren noch leben. Dies sei besonders bemerkenswert, da es sich fast ausschließlich um Patienten handelt, die eine sehr schlechte Prognose hatten. Auch dass es eine behandlungsbedingte Mortalität von nur 9% (früher wurde unter anderem von 40% gesprochen) gab, war von vorneherein nicht erwartet worden. Unklar blieb allerdings, ob in Zukunft autologe Transplantationen (also Transplantationen, bei denen dem Patienten eigene selektierte Stammzellen übertragen werden) überhaupt noch einen Stellenwert haben werden, gerade da die Behandlung mit Antikörpern solche Erfolge und scheinbar weit weniger Risiken beinhaltet.
Die DCLLSG hat einige ihrer Studien abgeschlossen. Im Vergleich zwischen Fludarabin und Fludarabin in Verbindung mit Cyclophosphamid (CLL 4) stellte sich leider heraus, dass bis jetzt nach einer relativ kurzen Beobachtungszeit kein Unterschied im Gesamtüberleben der Patienten zu sehen ist, wohl aber im ereignisfreien Überleben, das heißt, es dauert bei der Kombinationstherapie länger, bis sich die Krankheit wieder bemerkbar macht. Insgesamt waren bei der Kombinationstherapie etwas mehr Nebenwirkungen (Infektionen, Störungen der Blutbildung) festzustellen, diese waren aber nicht schwerwiegend. Bei der CLL 5 Studie waren bei älteren Patienten eine Fludarabin-Therapie mit der Therapie mit Chlorambucil (Leukaran) verglichen worden. Nicht vollkommen unerwartet stellte sich heraus, dass die Ansprechraten bei der Fludarabin-Therapie besser waren, allerdings führte sie auch zu mehr Nebenwirkungen.
Bei amerikanischen Studien hat man herausgefunden, dass eine Kombinationstherapie Fludarabin mit dem Antikörper Rituximab einer Fludarabin-Mono-Therapie gerade bezüglich des ereignisfreien Überlebens von Vorteil ist. Es schien aber, dass mit keiner der genannten Studien ähnliche Ansprechraten wie mit der FCR-Therapie (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) erreicht worden sind. Ein Problem scheint zu sein, dass besonders Patienten mit verändertem p-53-Gen schlecht auf Fludarabin ansprechen. Gerade dort werden Einsatzmöglichkeiten für den realtiv neu entwickelten Antikörper Campath gesehen. Prof. Keating aus Houston/Texas zieht aus seinen bisherigen Erfahrungen mit Campath den Schluss, dass dieses Mittel bei Patienten mit großen Lymphknoten schlecht wirkt, bei Patienten mit der erwähnten p-53-Mutation dagegen gut. Außerdem erscheint es besser, das Mittel subkutan (unter die Haut) als intravenös zu geben. Zukünftig will man Erfahrungen sammeln, wie das Medikament in unterschiedlichen Kombinationen und mit gesteigerter Dosis wirkt. Eine gefährliche Nebenwirkung von Campath ist die, dass es nicht nur B-Lymphozyten, sondern auch T-Lymphozyten zerstört. Nebenbei bemerkte Prof. Keating, dass bei der Feststellung des Grades der Remission nach der Behandlung von Patienten oft vorkomme, dass in kleinen weiterhin vorhandenen Lymphknoten keine CLL-Zellen mehr zu finden seien und damit die Remission vermutlich besser als bisher angenommen. Weiterhin bestünden international gesehen Unterschiede in den Verfahren zur Feststellung einer molekularen Vollremission. Prof. Kipps aus San Diego legte den leider noch nicht sonderlich weit fortgeschrittenen Stand der im Grunde genommen vielversprechenden individuellen Immuntherapie dar.
Abschließend versuchte Prof. Rai aus New York eine Zusammenfassung zu konstatieren über die Behandlungsstrategien im Jahr 2004. Er stellte fest, dass bei den neuen Prognosefaktoren die Grenzziehungen allgemein problematisch seien. Ab wie viel Prozent wird beispielsweise das Vorhandensein von CD 38 gefährlich, bis zu welchem Wert hat es eine geringe Aussagekraft? Es besteht die Gefahr, dass sich daraus eine chaotische Situation ergibt.
Die Patienten seien nach der Diagnose in folgende Gruppen einzuteilen:
Weiterhin sollten die bisher geltenden Kriterien wie Lymphozytenverdoppelungszeit nicht außer acht gelassen werden.
Bezüglich der Erstbehandlung sehen die Gruppen folgendermaßen aus:
Bezüglich weiterer Behandlungen sei zu unterscheiden zwischen Patienten, die nur relativ leichte Behandlungen (Fludarabin- oder Leukaran-Monotherapie) erhalten hätten, oder Patienten, die massiv beispielsweise mit FCR oder gar mit einer Transplantation vorbehandelt worden seien.
Fazit
Aus Patientensicht ist festzustellen, dass bei der Tagung wenig über bereits einsetzbare neue Behandlungsmethoden zu hören war. Behandlungskonzepte mit geringeren Nebenwirkungen scheinen im Focus zu liegen. Für Patienten mit hohem Risiko scheinen Stammzelltransplantationen auf Grund ihrer offensichtlich nicht mehr so hohen Gefährlichkeit immer mehr zur möglichen Therapieoption zu werden. Auf dem Gebiet der Diagnose und der Prognosestellung hat sich aber gerade in den vergangenen beiden Jahren sehr viel getan. Die Zeit ist nah oder vielleicht schon gekommen, in denen CLL-Patienten auf Grund ihrer unterschiedlichen Prognoseparameter individuell unterschiedlich behandelt werden können. Leider scheint eine Behandlungsform, die wenig Nebenwirkungen hat, und die trotzdem eine Heilung verspricht, noch nicht in Sichtweite zu sein.
Abschließend möchte ich mich ganz herzlich bei Anna-Maria Fink von der DCLLSG und Jan von leukaemie-online bedanken, die diesen Bericht gegengelesen haben.
Quelle:
Bericht von Martin Bergmann, CLL-Patient.
Weiterführende Links:
Am ersten Tag ging es hauptsächlich um die zur Zeit laufenden klinischen Studien der deutschen Studiengruppe, Themen des zweiten Tages waren Pathogenese, Prognosefaktoren, Transplantationskonzepte und konventionelle Therapie aus internationaler Sicht und am dritten Tag wurden Aspekte der Behandlung mit dem relativ neuen Antikörper Atemtuzumab (MabCampath) diskutiert. Als Patient war es mir dankenswerter Weise ermöglicht, am zweiten Tag diesen Workshop zu besuchen. Im Folgenden berichte ich nun über die Dinge, die mir beachtenswert erschienen sind.
Die ersten Vorträge hatten die Pathogenese der CLL, also ihre Entstehung und ihren Verlauf sowie neue prognostische Parameter zum Thema. Eingangs stellte Prof. Bosch aus Barcelona fest, dass 1980 die durchschnittliche Lebenserwartung von CLL-Patienten nach der Diagnose noch 5 Jahre betrug, jetzt, im Jahre 2004 beträgt sie bereits 12 Jahre. Inwieweit diese statistische Zahl dadurch beeinflusst wird, dass vermutlich die Diagnose heute oft in einem früheren Krankheitsstadium gestellt wird und dass immer jüngere Patienten erkranken, blieb offen. Trotzdem erscheint diese Feststellung ermutigend.
Vor einiger Zeit hat sich herausgestellt, dass für die Prognose des Krankheitsverlaufs entscheidend ist, ob bei dem Patienten das IgVh-Gen mutiert ist oder nicht. Beispielsweise lässt ein nicht mutiertes IgVh-Gen einen so rasanten Krankheitsverlauf befürchten, dass eine allogene Transplantation ratsam erscheinen kann. Diese Genuntersuchung ist aber sehr aufwendig und damit so teuer, dass sie oft nur bei Patienten gemacht wird, die an Studien teilnehmen. Wesentlich billiger und einfacher ist es, bei Patienten nachzuweisen, in welchem Maß das sogenannte ZAP-70 Molekül und in welchem Maß das Antigen CD38 in oder an den CLL-Zellen vorhanden sind. Beides korreliert scheinbar sehr stark mit der Veränderung des IgVh-Gens und somit wird es ermöglicht, zukünftig bei jedem Patienten eine relativ gesicherte Prognose zu stellen. Allerdings ist noch nicht ganz klar, wie die Grenzwerte festzusetzen sind, also, ab welchem Prozentsatz die schlechte Prognose anzusetzen ist. Des weiteren war von einem zusätzlichen Prognosefaktor, der Lipoproteinlipase (LPL) die Rede. Auch dieser Wert korreliert stark mit dem Zustand des IgVh-Gens. Bei einer Untersuchung, die Prof. Jäger in Wien durchführte, betrug die Übereinstimmung 93%. Dass die Thymidinkinase als prognostischer Wert von Bedeutung ist, hat sich durch weitere Untersuchungen bestätigt. Für die prognostische Aussagekraft dieses Parameters ist es unbedingt notwendig, die Thymidinkinase vor der Behandlung zu bestimmen, da sie im Verlauf der Behandlung und danach erhöht sein kann.
Neuerdings werden Möglichkeiten gesucht, Eiweiße zu finden, die bei CLL-Zellen den frühzeitigen Zelltod verursachen oder die in der Zelle das Proliferationszentrum und damit ihr Teilungsvermögen beeinflussen können. In diesem Zusammenhang wurden die Medikamente Rapamycin, Roscovitine Leflunomide und Flavopiridol genannt. Die Behandlung mit diesen Mitteln ist nicht als Chemotherapie zu bezeichnen und man erhofft sich weniger Nebenwirkungen. Es sollen in absehbarer Zeit international Studien gestartet werden, um die Einsatzmöglichkeiten und besonders die Wirksamkeit dieser Mittel zu testen. Momentan seien allerdings Chemotherapie und Antikörpertherapie auf alle Fälle die Therapien der Wahl.
In den beiden letzten Teilen der Vortragsserie war von verschiedenen Erfahrungen mit bestehenden Therapiemöglichkeiten die Rede. Dem Themenbereich „Stammzelltransplantationen“ hatte man interessanterweise einen wesentlich größeren Rahmen gegeben als bei dem Workshop vor zwei Jahren. Prof. Khouri vom MD Anderson Zentrum in Houston/Texas stellte fest, dass auch bei der Durchführung von allogenen Transplantationen (Transplantationen, bei denen die Stammzellen eines Spenders übertragen werden) die Hinzunahme von Antikörpern (hauptsächlich Rituximab) sich überaus bewährt habe. Das Überleben der Patienten habe sich stark verbessert. Im Gegensatz dazu ist eine Studie der Cooperative German Transplant Group, bei der der Antikörper Campath zur Konditionierung eingesetzt worden ist, wegen geringer Anfangserfolge abgebrochen worden. Demnächst soll die Studie allerdings in veränderter Form (z.B. geänderte Dosis) wieder aufgenommen werden. Prof. Dreger aus Hamburg berichtete, dass 80% der Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation mit dosisreduzierter Konditionierung (CLL 3x-Protokoll der DCLLSG) unterzogen haben, nach fünf Jahren noch leben. Dies sei besonders bemerkenswert, da es sich fast ausschließlich um Patienten handelt, die eine sehr schlechte Prognose hatten. Auch dass es eine behandlungsbedingte Mortalität von nur 9% (früher wurde unter anderem von 40% gesprochen) gab, war von vorneherein nicht erwartet worden. Unklar blieb allerdings, ob in Zukunft autologe Transplantationen (also Transplantationen, bei denen dem Patienten eigene selektierte Stammzellen übertragen werden) überhaupt noch einen Stellenwert haben werden, gerade da die Behandlung mit Antikörpern solche Erfolge und scheinbar weit weniger Risiken beinhaltet.
Die DCLLSG hat einige ihrer Studien abgeschlossen. Im Vergleich zwischen Fludarabin und Fludarabin in Verbindung mit Cyclophosphamid (CLL 4) stellte sich leider heraus, dass bis jetzt nach einer relativ kurzen Beobachtungszeit kein Unterschied im Gesamtüberleben der Patienten zu sehen ist, wohl aber im ereignisfreien Überleben, das heißt, es dauert bei der Kombinationstherapie länger, bis sich die Krankheit wieder bemerkbar macht. Insgesamt waren bei der Kombinationstherapie etwas mehr Nebenwirkungen (Infektionen, Störungen der Blutbildung) festzustellen, diese waren aber nicht schwerwiegend. Bei der CLL 5 Studie waren bei älteren Patienten eine Fludarabin-Therapie mit der Therapie mit Chlorambucil (Leukaran) verglichen worden. Nicht vollkommen unerwartet stellte sich heraus, dass die Ansprechraten bei der Fludarabin-Therapie besser waren, allerdings führte sie auch zu mehr Nebenwirkungen.
Bei amerikanischen Studien hat man herausgefunden, dass eine Kombinationstherapie Fludarabin mit dem Antikörper Rituximab einer Fludarabin-Mono-Therapie gerade bezüglich des ereignisfreien Überlebens von Vorteil ist. Es schien aber, dass mit keiner der genannten Studien ähnliche Ansprechraten wie mit der FCR-Therapie (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) erreicht worden sind. Ein Problem scheint zu sein, dass besonders Patienten mit verändertem p-53-Gen schlecht auf Fludarabin ansprechen. Gerade dort werden Einsatzmöglichkeiten für den realtiv neu entwickelten Antikörper Campath gesehen. Prof. Keating aus Houston/Texas zieht aus seinen bisherigen Erfahrungen mit Campath den Schluss, dass dieses Mittel bei Patienten mit großen Lymphknoten schlecht wirkt, bei Patienten mit der erwähnten p-53-Mutation dagegen gut. Außerdem erscheint es besser, das Mittel subkutan (unter die Haut) als intravenös zu geben. Zukünftig will man Erfahrungen sammeln, wie das Medikament in unterschiedlichen Kombinationen und mit gesteigerter Dosis wirkt. Eine gefährliche Nebenwirkung von Campath ist die, dass es nicht nur B-Lymphozyten, sondern auch T-Lymphozyten zerstört. Nebenbei bemerkte Prof. Keating, dass bei der Feststellung des Grades der Remission nach der Behandlung von Patienten oft vorkomme, dass in kleinen weiterhin vorhandenen Lymphknoten keine CLL-Zellen mehr zu finden seien und damit die Remission vermutlich besser als bisher angenommen. Weiterhin bestünden international gesehen Unterschiede in den Verfahren zur Feststellung einer molekularen Vollremission. Prof. Kipps aus San Diego legte den leider noch nicht sonderlich weit fortgeschrittenen Stand der im Grunde genommen vielversprechenden individuellen Immuntherapie dar.
Abschließend versuchte Prof. Rai aus New York eine Zusammenfassung zu konstatieren über die Behandlungsstrategien im Jahr 2004. Er stellte fest, dass bei den neuen Prognosefaktoren die Grenzziehungen allgemein problematisch seien. Ab wie viel Prozent wird beispielsweise das Vorhandensein von CD 38 gefährlich, bis zu welchem Wert hat es eine geringe Aussagekraft? Es besteht die Gefahr, dass sich daraus eine chaotische Situation ergibt.
Die Patienten seien nach der Diagnose in folgende Gruppen einzuteilen:
| | Low Risk | Intermediate Risk | High Risk |
|---|---|---|---|
| IgVh-Gen: | mutiert | nicht mutiert | |
| CD38: | wenig | viel | |
| ZAP70: | wenig | viel | |
| Genanalyse: | 13q- | normal, 12+ | 17p-, 11q- |
Weiterhin sollten die bisher geltenden Kriterien wie Lymphozytenverdoppelungszeit nicht außer acht gelassen werden.
Bezüglich der Erstbehandlung sehen die Gruppen folgendermaßen aus:
- Low Risk mit einem negativen Faktor:
watch and wait oder eine experimentelle Therapie - Low Risk mit keinem negativem Faktor:
watch and wait - Intermediate ohne konkreten Handlungsbedarf
bei dieser Gruppe muss sehr individuell entschieden werden - Intermediate mit mehreren negativen Faktoren:
diese Gruppe von Patienten sollte innerhalb von Studien behandelt werden - High-Risk-Patienten:
Sie sollten im Rahmen von Studien behandelt werden. Hier sind auch Transplantationen in Erwägung zu ziehen. - Patienten mit speziellen Diagnosen (z.b.: AIHA -- spezielle Form der Anämie, p-53-Mutationen):
Diese Gruppe muss naturgemäß individuell behandelt werden
Bezüglich weiterer Behandlungen sei zu unterscheiden zwischen Patienten, die nur relativ leichte Behandlungen (Fludarabin- oder Leukaran-Monotherapie) erhalten hätten, oder Patienten, die massiv beispielsweise mit FCR oder gar mit einer Transplantation vorbehandelt worden seien.
Fazit
Aus Patientensicht ist festzustellen, dass bei der Tagung wenig über bereits einsetzbare neue Behandlungsmethoden zu hören war. Behandlungskonzepte mit geringeren Nebenwirkungen scheinen im Focus zu liegen. Für Patienten mit hohem Risiko scheinen Stammzelltransplantationen auf Grund ihrer offensichtlich nicht mehr so hohen Gefährlichkeit immer mehr zur möglichen Therapieoption zu werden. Auf dem Gebiet der Diagnose und der Prognosestellung hat sich aber gerade in den vergangenen beiden Jahren sehr viel getan. Die Zeit ist nah oder vielleicht schon gekommen, in denen CLL-Patienten auf Grund ihrer unterschiedlichen Prognoseparameter individuell unterschiedlich behandelt werden können. Leider scheint eine Behandlungsform, die wenig Nebenwirkungen hat, und die trotzdem eine Heilung verspricht, noch nicht in Sichtweite zu sein.
Abschließend möchte ich mich ganz herzlich bei Anna-Maria Fink von der DCLLSG und Jan von leukaemie-online bedanken, die diesen Bericht gegengelesen haben.
Quelle:
Bericht von Martin Bergmann, CLL-Patient.
Weiterführende Links:
- Agenda des 5. CLL-Workshop am Kloster Irsee (pdf-Datei, Acrobat Reader erforderlich)
- Webseite der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG)
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