Eine Phase-I-Studie hat festgestellt, dass der neuartige selektive PI3K-Delta-Hemmer (früher bekannt als G1101) Idelalisib einen raschen und langanhaltenden Tumorrückgang bei der Hälfte der Patienten mit rückfälliger oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) erzeugt, die das Medikament als Monotherapie erhielten. Sie kommt zu dem Schluss, dass dieses Medikament eine wirksame Behandlung für eine Patientengruppe sein könnte, die sich mit einem beschränktem Erfolg der gegenwärtig genehmigten Therapien konfrontiert sieht. Die Ergebnisse der Studie, der ersten, in der je ein PI3K-Inhibitor speziell an Patienten mit CLL getestet wurde, wurden in einer von der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) gehaltenen Pressekonferenz präsentiert.

“Die wesentliche klinische Aktivität von Idelalisib, die wir beobachteten, rechtfertigt seine weitere klinische Entwicklung für CLL,” sagte Dr. Jennifer R. Brown, MD, Direktorin des Zentrums für chronische lymphatische Leukämie am Dana-Farber Krebsinstitut in Massachusetts und Hauptautorin der Studie.

Typischerweise diagnostiziert durch einen routinemäßigen Bluttest, wird CLL von einer langsamen Zunahme von B-Lymphozyten charakterisiert, welche bewirken, dass sich Krebszellen durch das Blut und Knochenmark ebenso wie durch die Lymphknoten, Leber und Milz ausbreiten. Dem nationalen Krebsinstitut zufolge werden im Jahr 2013 etwa 15.680 Patienten mit CLL diagnostiziert werden und 4.580 werden an der Krankheit versterben.

Gegenwärtig wird den Patienten oft eine Kombination von Chemotherapie und Immuntherapie verordnet, aber die überwiegende Mehrheit erleidet nach der Anfangsbehandlung einen Rückfall und etwa 20% der Patienten haben eine refraktäre Erkrankung, die innerhalb von sechs Monaten zurückkehrt oder überhaupt nicht auf Therapie anspricht.

Der PI3K-Signalweg ist bei CLL hyperaktiv und das PI3K-Delta-Isoform ist der dominierende hyperaktive Subtyp. Idelalisib ist das erste Medikament, das diesen PI3K-Subtyp selektiv hemmt, und ist dafür entwickelt, die schnelle Ausbreitung zu reduzieren, den Zelltod zu fördern und die Entstehung und Erhaltung von bösartigen B-Zellen zu hemmen.

In dieser Phase-I-Studie wurden 54 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL stetig bis zu 48 Wochen in 28-tägigen Zyklen mit Idelalisib als singulärem Mittel zweimal täglich mit Dosen von 50-350 mg behandelt, gleichwohl 10 Patienten, die in 28-tägigen Zyklen 300 mg Dosis einmal täglich erhielten. Die Patienten hatten durchschnittlich fünf Vor-Therapien erhalten (Bereich: 2–14), und 70% der Patienten waren gegen ihr letztes vorheriges Regime refraktär. Die Patienten waren Idelalisib durchschnittlich 9 Monate ausgesetzt (0–41+), mit 25 Patienten (46%), die die Hauptstudie komplettierten, und 23 Patienten (43%), die in eine Erweiterungsstudie eingeschrieben wurden.

Die Studie zeigte, dass Idelalisib im Allgemeinen gut verträglich war. Mit dem Medikament verbundene Nebenwirkungen waren unter anderem erhöhte Leberwerte ein, die asymptomatisch und auflösend und zeitweilig waren, darüber hinaus Durchfall und Hautausschlag. Niedrige Neutrophilenzahlen und Infektionen, besonders Lungenentzündung, wurden auch beobachtet.

Brown erklärte, dass das allgemeine Ansprechen auf Patienten basierte, die eine typische Teilantwort erfuhren, bei der die Zahl der weißen Blutzellen und die Lymphknoten abnahmen (39%), als auch auf Patienten, die das Ansprechen von Knoten erfuhren, und eine Verbesserung bezüglich Zytopenien wie die Zahl der Plättchen (Thrombozyten) und des Hämoglobinlevels trotz der Tatsache erfuhren, dass die Zahl ihrer weißen Blutzellzählen hoch (33-%ig) bleibt; somit basierte eine Gesamtsumme von 72% von Patientenansprechen auf jenen Kriterien.

“Wenn Sie mit dem Medikament bei Patienten starten, sehen Sie eine sehr rasches Ansprechen in den Knoten, und dann fühlen sie sich auch gleich mehr oder weniger besser, noch bevor ihre (Zell-)Zahlen beginnen, besser zu werden,” sagte Brown. “Und dann, relativ bald nachher, beginnen Sie zu sehen, wie ihre weißen (Zell-)Werte auch besser werden.”

Die mittlere Zeit des ersten Ansprechens betrug 1,9 Monate (0,9–12,9). Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 17,1 Monate, und die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 18 Monate. Das progressionsfreie Überleben war besser, als normalerweise für eine Therapie in sechster Linie erwartet worden ist, wo der Nutzen zwischen sechs und 12 Monate liegen könnte.

In zukünftigen Studien werden die Forscher eine Dosis von zweimal täglich 150 mg verwenden. Brown erklärte, dass diese Dosis gewählt wurde, weil es ein Plateau der Dosiseinwirkung und das Ansprechen der Knoten bei etwa 150 mg zweimal täglich zu gegeben scheint und erhöhte Leberfunktionstests, obwohl nicht allgemein/grundsätzlich, häufiger bei Patienten auftraten, die in den Erweiterungskohorten höhere Dosen des Medikaments erhielten.

Drei Phase-III-Studien, die die Wirksamkeit von Idelalisib untersuchen, schreiben gegenwärtig Patienten mit bereits behandelter CLL ein, und alle drei Studien beinhalten, dass das Medikament in Verbindung mit anderen Wirkstoffen, speziell Ofatumumab (NCT01659021), Rituximab (NCT01539512) und einer Kombination von Rituximab und Bendamustin (NCT01569295) zu testen ist.

Sandra Swain, MD, Präsidentin von ASCO, sagte, dass die präsentierten Daten ziemlich eindrucksvoll waren und einen weiteren Erfolg bei der Entwicklung personalisierter Medizin darstellen.

“Diese Studie zeigt, dass wir bald eine neue Alternative zur Chemotherapie für niedrig-maligne Blutkrebsarten haben könnten, die eine einfachere Behandlung darstellt, da es eine orale Behandlung ist, und deshalb die Lebensqualität der Patienten verbessert,” sagte Swain.

Quelle:

Brown JR, Furman RR, Flinn I, et al. Final results of a phase I study of idelalisib (GS-1101) a selective inhibitor of PI3Kδ, in patients with relapsed or refractory CLL. J Clin Oncol. 2013 (suppl; abstr 7003). - See more at: http://www.onclive.com/conference-coverage/asco-2013/New-PI3K-delta-Inhibitor-Prolongs-Survival-in-Chronic-Lymphocytic-Leukemia#sthash.ASRZDfLX.xFHbYylL.dpuf

Übersetzung durch Cecil, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.