Bei der Behandlung der CLL nach Rückfällen wurden bisher nur selten dauerhafte Remissionen erreicht. Die Brutons-Tyrosinkinase (BTK), eine bedeutender Teil des B-Zell-Rezeptorsignalwegs, vermittelt Wechselwirkungen mit der Tumor-Mikroumgebung und fördert das Überleben und die Vermehrung der CLL-Zellen. Eine in "New England Journal of Medicine" veröffentliche multizentrische Phase-1b-2-Studie wurde zur Bewertung von Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ibrutinib (PCI-32765), dem ersten oral verfügbaren kovalenten Hemmer für BTK zur Behandlung von B-Zell-Tumorerkrankungen, an Patienten mit wiederkehrender oder gegenüber Behandlung unempfindlicher CLL durchgeführt.

Insgesamt 85 Patienten, die Mehrheit von ihnen mit einer Hochrisikoerkrankung, erhielten einmal täglich Ibrutinib. 51 erhielten 420 mg und 34 erhielten 840 mg.

Ergebnisse

Nebenwirkungen traten überwiegend mit dem geringen Grad 1 oder 2 auf und umfassten vorübergehende Durchfälle, Erschöpfung und Infektionen des oberen Atmungstraktes; so konnten die Patienten erweitete Behandlung mit minimalen Nebenwirkungen im Blutbild weiterführen. Das Ansprechen der beiden Gruppen (420mg und 840 mg) war mit 71% gleich, zusätzlich 20% bzw.15% der jeweiligen Gruppe zeigten ein teilweises Ansprechen mit erhöhter Lymphozytenzahl. Das Ansprechen zeigte sich unabhängig von vor der Behandlung vorliegenden klinischen und genetischen Risikofaktoren, einschliesslich Erkrankungen in fortgeschrittenem Stadium, die Anzahl der vorausgegangenen Behandlungen und der Auslöschung auf Chromosom 17 (17p13.1-Deletion). Nach 26 Monaten betrug das progressionsfreie Überleben geschätzt 75%, das Gesamtüberleben betrug 83%.

Schlussfolgerung

Ibrutinib wurde mit häufigen dauerhaften Remissionen bei Patienten mit rückfälliger oder gegenüber Behandlung unempfindlicher CLL und kleinzelligen B-Zell-Lymphomen in Verbindung gebracht, auch bei Patienten mit Hochrisiko Veränderugen des Genoms.

Diskussion

Das beobachtete Ansprechen auf den kovalenten BTK-Hemmer Ibrutinib zeigte sich dauerhafter als erwartet, wenn man dies mit Erfahrungen anderer Einzelwirkstoff-Therapien für rückfällige CLL vergleicht. Die Pharmakokinetik beider untersuchter Dosen zeigte schnelle Aufnahme und Verstoffwechselung. Darüberhinaus zeigten die Daten der Pharmakodynamik, dass eine tägliche Einzeldosis Ibrutinib eine wirksame und vollständige Belegung von BTK bewirkt.

Ibrutinib bewirkte einen vorübergehenden Anstieg der Lymphozytenzahl im Blut, der mit einer Reduktion der Lymphknotengrösse, der Milzgrösse oder beidem einherging. Die fortgesetzte Behandlung mit Ibrutinib führte zur Auflösung der asymptomatischen erhöhten Lymphozytenzahl, die Patienten wurden gemäss der "2008 Kriterien des internationalen Workshops zu Chronischer Lymphatischer Leukämie" als "klassisch ansprechend" charakterisiert, mit einer Ansprechrate von 71 %. Fünfzehn zusätzliche Patienten (18%) dieser Studie erfuhren ein partielles Ansprechen mit erhöhter Lymphozytenzahl. Die mit der Behandlung in Verbindung gebrachte erhöhte Lymphozytenzahl wurde auch bei  nicht auf den B-Zell-Rezeptor abzielenden Wirkstoffen beobachtet; diese Befunde haben mehrere Gruppen von CLL-Experten dazu gebracht, dass eine solche erhöhte Lymphozytenzahl kein Zeichen für ein Fortschreiten der Erkrankung sei.

Die Beobachtungen der Studiengruppe legen einen Ibrutinib-erzeugten pharmakodynamischen Effekt auf die CLL durch Zellmobilisierung von geschütztem Knochenmark, Lymphknoten und Milz, die Stromaelemente enthalten, bei denen gezeigt wurde, das sie mit der Leukämiezell-Vermehrung, Medikamentenresistenz und Überleben in Verbindung stehen.

Trotz des geschwächten Immunsystems derjenigen Patienten, die im Mittel vier vorausgegangene Therapien erhalten hatten, führte die Behandlung mit Ibrutinib nicht zu einer erhöhten Häufigkeit von Infektionen grösser/gleich dritten Schweregrades im Vergleich zu traditionellen Behandlungen. Die Häufigkeit von Infektionen war zu Beginn der Behandlung mit Ibrutinib am höchsten und nahm mit der Fortsetzung der Behandlung ab. Während der Behandlung ergab sich auch eine Verbesserung der Neutrophilenzahl bei Patienten mit einer vorliegenden Neutropenie. (…) Randomisierte Studien, die das Sicherheitsprofil von Ibrutinib mit dem anderer Therapien für CLL vergleichen (z.B. RESONATE-Studie mit Ofatumumab NCT01578707, RESONATE-2-Studie mit Chlorambucil, NCT01722487), laufen momentan. (…)

Ibrutinib hat ein vorteilhafte therapeutische Eigenschaften, die den Einsatz in Kombinationstherapien zur Behandlung der CLL erleichtern könnte. Die dauerhaften Remissionen legen jedochnahe, dass viele Patienten auch erfolgreich in Monotherapie behandelt werden könnten.

Diese Studie wurde finanziert den  Unternehmen Pharmacyclic, Janssen sowie der Leukemia and Lymphoma Society und anderen, ClinicalTrials.gov-Nummer NCT01105247.

Quelle

Übersetzung in Auszügen durch NL und Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit

Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia
John C. Byrd et al,
Erschienen im New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1215637
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1215637