Ein BH3-Nachahmer und ein BCL2-Hemmer, in Kombination verabreicht, könnte bei resistenten CLL-Zellen den Zelltod herbeiführen, behauptet eine Laborstudie. Obwohl BCL2-Hemmer sich als wirksam gegen CLL erwiesen haben, haben sich in Lymphknoten und dem Knochenmark befindliche Leukämiezellen als gegen diese Medikamente bisher als immun erwiesen. Aber jetzt haben Forscher festgestellt, dass sie durch die Zugabe des BH3-Nachahmers Gossypol CLL-Zellen wieder für den BCL2-Hemmstoff ABT 737 empfindlich machen können.

Die Forschungsgruppe beschrieb diese Forschung in einem in "Leukemia" herausgegebenen Brief, welcher nur für Abonnenten verfügbar ist.

“Wir haben den Mechanismus in den Krebszellen studiert, welcher der Behandlung widersteht, und das half uns wiederum Medikamente zu finden, die genau auf diese Resistenz zielen” sagte Studienautor Dr. Alan Eastman von der Geisel Schools of Medicine des Dartmouth Colleges in Hanover, New Hampshire.

Dr. Eastman und seine Kollegen wussten, dass die Resistenz der CLL-Zellen durch die Hochregulierung von BCL2-Eiweißen wie z. B. BCLXL, MCL1 und BFL1 verursacht wird. Und ABT 737 kann weder MCL1 noch BFL1 hemmen.

Aber das Eiweiß NOXA, das nur BH3 zeigt, hemmt MCL1 ebenso wie BFL1 als auch BCLXL. Daher nahmen die Forscher hypothetisch an, eine Zusammensetzung, die NOXA induziert - wie Gossypol - könnte die 3 Eiweiße hemmen und die Resistenz der CLL-Zellen gegenüber Abt 737 überwinden.

Um das zu testen, setzten die Forscher in Proben von CLL-Patienten beide Medikamente zunächst einzeln und dann in Kombination ein.

Das Team inkubierte CLL-Zellen mit bis zu 10 μM von ABT 737 alleine und beurteilte die Zellen als “hochempfindlich” für den Wirkstoff. Der Zelltod trat innerhalb von 6 Stunden auf, und die meisten Zellen unterlagen dem Zelltod bei Dosen zwischen 10 nM und 100 nM.

Gossypol allein (gegeben in Dosen von 5 μM bis zu 20 μM) hatte innerhalb des selben Zeitrahmens nur eine minimale Zelltod-Wirkung , obwohl der Wirkstoff NOXA induzierte.

Wenn jedoch die Wirkstoffe zusammen verabreicht wurden, sensibilisierte Gossypol die Zellen für Abt 737. Die meisten Zellen unterlagen der Apoptose bei Dosen zwischen 1 NM und 10 NM.

Um das bei den Patienten beobachtete schützende Mikro-Milieu nachzuahmen und die Resistenz auf Abt 737 zu begünstigen, brüteten die Forscher CLL-Zellen mit Fibroblasten aus, die CD154 exprimierten. Nach 24 Stunden gab es eine merkliche Zunahme von BCLXL und eine schwankende Zunahme von BFL1, aber keine bedeutsame Zunahme von MCL1.

Unter diesen Umständen benötigten die meisten Zellen zwischen 1 μM bis zu 10 μM von ABT 737, um den Zelltod  herbeizuführen. Aber Gossypol sensibilisierte die Zellen in Abhängigkeit von der Konzentration wieder für ABT 737. Der Zelltod trat mit Dosen von ABT 737 zwischen 10 NM und 100 NM auf.

Dr. Eastman und seine Kollegen wollten auch feststellen, ob Gossypol und ABT 737 ähnliche Wirkungen auf normale Lymphozyten und Blutplättchen hatten. Versuche ergaben, dass Lymphozyten nicht empfindlich in Bezug auf die Wirkstoffe waren, weder allein noch in Kombination.

Blutplättchen waren andererseits bei einer Dosis 10 μM in Bezug auf ABT 737 empfindlich. Aber die Zugabe von Gossypol sensibilisierte die Plättchen nicht weiter für ABT 737.

Diese Ergebnisse zusammenfassend, sagten die Forscher, dass es plausibel scheint, dass ABT 737 und Gossypol resistente CLL-Zellen innerhalb der Knochenmarksnische zerstören und klinische Ergebnisse verbessern können. Und da beide Medikamente an Menschen getestet worden sind, ist eine klinische Studie bezüglich der Kombination durchführbar.

“Beide Medikamente sind Patienten verabreicht worden,aber nie in Kombination, weil niemand die prozessuale Grundlage dafür hatte, das zu tun”, sagte Dr. Eastman. “Jetzt haben wir, wovon wir denken, dass es bis jetzt die vielversprechendste Wirkstoffkombination für die Behandlung von CLL ist.”

Quelle: "Hematology Times" vom 17. Mai 2013. Übersetzung durch Cecil, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit