Eine in der April-Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlichte Studie von Zhu Chen vom Shanghai Institute of Hematology und einer internationalen Gruppe von der Pariser Universität und der Mount Sinai School of Medicine in New York kam zur Schlussfolgerung, dass die Induktionstherapie mit einer Kombination aus Arsentrioxid und All-Transretinoinsäure (ATRA) schneller völlige Remissionen und länger anhaltende Remissionen erzielte als eines der beiden Medikamente alleine.

61 neu diagnostizierte APL-Patienten wurden randomisiert drei Behandlungsgruppen (nur ATRA, nur Arsentrioxid oder Kombination beider Medikamente) zugewiesen. Die Raten völliger Remission waren zwar in allen Gruppen hoch (größer 90%), aber die Leukämiebelastung zum Zeitpunkt der völligen Remission ging in der Kombinationstherapiegruppe im Vergleich zu den Monotherapiegruppen signifikanter zurück. Vor allem blieben alle 20 Probanden der Kombinationsgruppe auch bei der Nachfolgeuntersuchung (nach im Mittel 18 Monaten) in völliger Remission, während sieben der 37 Patienten (19%) in den Monotherapiegruppen ein Rezidiv erlitten. Studien auf molekularer Ebene zeigten, dass die Kombination beider Medikamente in der Elimination von Leukämiezellen 17,7 Mal effektiver war als ATRA alleine bzw. 3,7 Mal effektiver als Arsentrioxid alleine.

"Die derzeitige, aus ATRA plus Anthrazyklin-Chemotherapie bestehende Standard-Induktionstherapie für Frontline-APL führt zu hohen Remissions- und Heilungsraten. Sie ist zwar in der Behandlung dieses bestimmten Leukämietyps sehr effektiv, aber Anthrazykline sind leider mit beträchtlichen kurzfristigen Toxizitäten verbunden, darunter Haarausfall, Neutropenie, Infektionen und Mucositis. Vor allem sind jedoch auch bei einem hohen Anteil an geheilten APL- Patienten die hohen verabreichten Anthrazyklindosen mit einem lebenslänglich erhöhten Risiko sekundärer Leukämien und myelodysplastischer Syndrome verbunden und können möglicherweise auch zu eingeschränkter Herzfunktion führen", erläuterte Dr. Jack W. Singer, Chief Medical Officer bei CTI. "In Anbetracht der bisher in dieser Studie gemachten Erfahrungen möchten wir möglichst schnell unsere eigene klinische Studie durchführen um zu bestimmen, ob Trisenox in der Induktionstherapie von Patienten mit neu diagnostizierter APL den Bedarf für ein Anthrazyklin ersetzen kann."

Über APL

APL, eine der acht Unterarten der akuten myeloischen Leukämie (AML), ist eine bösartige Erkrankung der weissen Blutkörperchen. An ihr können Patienten jedes Alters erkranken. APL ist durch eine spezifische chromosomale Abnormalität, die Translokation genetischen Materials von Chromosom 17 auf Chromosom 15, charakterisiert. Diese genetische Veränderung führt zur Bildung eines abnormalen Proteins, das normales Zellwachstum behindert und die Reifung der Vorformen weisser Blutkörperchen im Knochenmark verhindert. Dies führt letztendlich zur Krebserkrankung. Die Standardbehandlung für neu diagnostizierte APL bestand bisher aus einer Kombination aus Chemotherapie und All-Transretinoinsäure (ATRA). Mit ihr wird bei 70- 90% neu diagnostizierter Patienten völlige Remission erzielt. Etwa 20-30% der mit dieser Therapie behandelten Patienten erleiden jedoch Rezidive. Dieses mangelhafte Ansprechen auf medikamentöse Therapie hat zum Einsatz allogener Stammzelltransplantate (d. h. zum Transfer gesunder, junger Zellen aus dem Knochenmark oder Blut eines Spenders) geführt, um längeres Überleben zu ermöglichen. Trisenox bietet für diese Patientenpopulation eine weitere Therapiemöglichkeit.

Über Arsentrioxid

Trisenox (Arsentrioxid) erhielt 2000 die Marktzulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die Behandlung von Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter Promyelozyten-Leukämie (APL), einer seltenen, lebensbedrohlichen Blutkrebsart. Trisenox erhielt im März 2002 die Marktzulassung der Europäischen Kommission. APL, eine der acht Unterarten der akuten myeloischen Leukämie (AML), macht 10-15% der über 20.000 jährlich mit AML diagnostizierten Patienten aus. Trisenox wird derzeit in über 40 klinischen und von Forschern gesponserten Studien zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten untersucht.

Die US-amerikanische Marktzulassung für Trisenox wurde auf Grundlage einer multizentrischen Studie in den USA ausgesprochen, in der 40 rezidivierende APL-Patienten mit 0,15 mg/kg Trisenox behandelt wurden, bis sie Knochenmarksremission erzielten, maximal jedoch über 60 Tage. 34 Patienten (85%) erreichten völlige Remission. Wurden die Resultate dieser 40 Patienten mit denjenigen von 12 Patienten einer Pilotstudie kombiniert, wurde insgesamt eine Remissionsrate von 87% beobachtet.

Nebenwirkungsprofil

Bei manchen der mit Trisenox behandelten APL- Patienten trat ein APL-Differenzierungssyndrom mit dem RA-APL-Syndrom (RA-APL: Retinoinsäure-akute Promyelozyten-Leukämie) ähnlichen Symptomen auf. Arsentrioxid kann zu einer Verlängerung der QT-Zeit führen (was wiederum Kammertachykardien auslösen kann) und völligen atrioventrikulären Block verursachen. Die häufigsten, bei der Verabreichung von Trisenox beobachteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen zu behandeln, reversibel und verlangten zumeist keine Unterbrechung der Therapie. Zu diesen Nebenwirkungen gehörten Hypokalämie, Hypermagnesämie, Hyperglykämie und Thrombozytopenie, die bei 13% der Patienten (n=40) beobachtet wurden. Bauchschmerzen, Atembeschwerden, Atemnot, Knochenschmerzen und Neutropenie wurden von 10% dieser Patienten berichtet und Arthralgie, fieberhafte Neutropenie und disseminierte intravaskuläre Koagulation bei 8% der Patienten beobachtet.

Quellen:
PR-Newswire-Artikel vom 7.4.2004
PNAS-Bericht