Die Entdeckung des Wirkstoffs
Imatinib und der bemerkenswerte Erfolg des Medikaments
Glivec in der Behandlung von
chronischer myeloischer Leukämie (CML) hat die Forschung über neue Behandlungsmethoden und Behandlungsoptimierungen stark beflügelt. Forscher und Mediziner suchen nun nach noch stärker wirksamen Therapieoptionen.
Insbesondere für den kleinen Teil der CML-Patienten, die auf
Glivec nur ungenügend ansprechen, die das Medikament nicht vertragen oder bei denen es aufgrund zusätzlicher genetischer Veränderungen nicht mehr wirkt, könnten vielleicht manche dieser Wirkstoffe in Kombination mit
Glivec hilfreich werden.
Manche der bedeutenderen neuen Wirkstoffe und Kombinationen, die gegenwärtig hauptsächlich in den USA an Patientengruppen in
klinischen Studien untersucht werden und denen man sich Chancen in der CML-Therapie erhofft, sind folgende:
- Farnesyl-Transferase-Hemmer (Farnesyl Transferase Inhibitors, FTI) hemmen das Krebsgen (Onkogen) Ras. Bei Ras handelt es sich um ein spezielles Protein, das als eine Art zentraler Schalter das Entstehen neuer Zellen über die Zellteilung regelt. Tumorzellen besitzen im Gegensatz zu normalen Zellen erhöhte Ras-Aktivität. Aufgrund einer bestimmten Mutation im Ras-Protein kann der Schalter nicht mehr abgeschaltet werden. Das aktive Ras macht Tumorzellen quasi unsterblich im Gegensatz zu normalen Zellen, die auch im Reagenzglas altern, und läßt sie sich unbegrenzt teilen.
Kürzlich konnte in Laborversuchen nachgewiesen werden, dass der FTI-Wirkstoff Lonafarnib (Arbeitsname SCH66336 von Schering) Imatinib-resistente BCR-ABL-positive Zelllinien hemmen kann. In den USA werden daher zur Zeit klinische Phase-I-Studien mit des FTIs Lonafarnib und Zarnestrar durchgeführt.
- Antisense-Wirkstoffe wie Oblimersen (Genasense) hemmen das Protein Bcl-2, das in Krebszellen in erhöhter Menge produziert wird und das einen durch Chemotherapie ausgelösten Zelltod verhindert (Chemotherapie-Resistenz). Durch die via Antisense-Wirkstoff erfolgte Deaktivierung von Bcl-2 reagieren Krebszellen wieder auf eine zeitgleich angewendete Chemotherapie und sterben ab. Klinische Studien mit Oblimersen (Genasense) werden momentan an verschiedenen Zentren in den USA durchgeführt bzw. teilnehmende Patienten gesucht.
- Proteasome-Hemmer wie Velcade (PS-341, auch Bortezomib genannt) unterstützen den Zelltod (Apoptose) von Krebszellen, indem sie bestimmte für die Zellteilung von Krebszellen wichtige Proteine blockieren. Eine Phase I/Phase II-Studie mit Velcade für CML wird momentan in den USA durchgeführt.
- Homoharringtonine (HHT) ist ein Pflanzenalkaloid, das das Niveau des BCR-ABL-Proteins in den CML-Krebszellen reduziert. Im Labor hat HHT in Kombination mit Glivec synergetische Wirkungen gezeigt. Kombinationsstudien mit HHT und Glivec sind geplant; zur Zeit läuft in den USA eine Phase-II Studie mit intravenösem HHT.
- Vaccines/Impftherapie: Sogenannte Stress-Proteine werden meistens als "Hitzeschockproteine" oder kurz "HSP" bezeichnet und treten bei Zellen nicht nur nach Hitzeeinwirkung, sondern auch als Abwehrreaktion auf andere plötzliche Veränderungen auf. In Bezug auf Krebstherapie besitzen Stress-Proteine die interessante Eigenschaft, dass beim einzelnen Patienten aus Tumorzellen isolierte HSP bei Rückgabe in den Körper eine für diesen Tumor spezifische Immunantwort der T-Zell-Lyphozyten auslösen können. Man vermutet hierbei, dass mit den entnommenen HSPs auch daran gebundene tumorspezifische Strukturen isoliert werden. Wegen der hohen Vielfältigkeit der Tumore bilden die HSPs und die daran gebundenen "unnormalen" Proteine quasi einen Fingerabdruck für den jeweiligen Tumor. Zurück in den Patienten injiziert, senden sie ein exaktes Warnsignal, das die Immunabwehr zur Vernichtung genau dieser Tumorzellen (CML-Zellen) stimuliert. Diese Erkenntnis bildet die Grundlage für neue therapeutische Strategien gegen menschliche Tumore mit HSPs als Vaccine, also einer Art Impfstoff.
Für eine multizentrische Phase-II-Studie mit der Kombination von HSP-70 (Wirkstoff AG-858 von Antigenics) und Glivec werden momentan in den USA Teilnehmer rekrutiert.
17-Allylamino-Geldanamycin (17-AAG) ist ein anderer HSP-basierter 'Impfstoff', der an zwei US-Zentren im Rahmen von Studien untersucht wird. 17-AAG band in Laborversuchen als Hemmstoff an HSP-90 und reduziert damit die Aktivität von BCR-ABL bei CML-Zell-Linien. Außerdem könnte 17-AAG auch bei BCR-ABL-Mutationen wie den bisher entdeckten Mutationen E255K und T315I wirken, die zu einer Resistenz gegen Glivec führen. 17-AAG ist z.B. in Erprobung am Sloan-Kettering Cancer Center in New York, USA.
- Interferon: Eine randomisierte Studie, die höher dosiertes Glivec in Monotherapie mit einer Kombination von Glivec und pegyliertem Interferon (Peg-IFN) sowie GM-CSF (myeloischer Wachstumsfaktor) vergleicht, befindet sich momentan in den USA in Vorbereitung. In Deutschland läuft bereits seit einiger Zeit eine randomisierte langfristige Studie, die Glivec, Interferon und die Glivec-Interferon-Kombination vergleicht (CML-Studie IV). Diese Studie nimmt noch neu diagnostizierte Patienten auf; weitere Kombinationsstudien befinden sich in Vorbereitung.
- Decitabine ändert den Prozess der Genmethylierung, die eine kritische Komponente im Wachstum von Krebszellen ist. Im Körper vorhandenene Tumorsuppressor-Gene werden im Rahmen der Erkrankung mit einer Methylgruppe ausgeschaltet und ermöglichen es dem Tumor zu wachsen. Decitabine hemmt diese Methylierung, reaktiviert die Tumorsuppressor-Gene wieder und hält so das Wachstum des Tumors auf.
Decitabine wird in den USA in verschiedenen Studien an CML-Patienten in allen Krankheitsphasen getestet. Dabei werden sowohl Monotherapien als auch Kombinationen mit Glivec erprobt.
- Arsentrioxid (AS203, Trisenox) führte in Laboruntersuchungen den programmierten Zelltod von CML-Zellen herbei. Laboruntersuchungen zeigten auch, dass die apoptotische Aktivität von Imatinib durch Trisenox verbessert wurde. Im Labor wurde additive und synergistische antiproliferative Aktivitäten einer Kombination von Imatinib mit Trisenox auf CML-Zell-Linien beachtet. An der OHSU (USA) laufen Phase-I/II-Studien der Trisenox/Glivec-Kombination.
Diese Aufstellung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit oder Richtigkeit. Bitte beachten, dass sich die beschriebenen Wirkstoffe noch in frühen Phasen der Erprobung befinden und sich im Rahmen der Studien noch als wirkungslos oder zu nebenwirkungsreich erweisen können. Nähere Informationen zu laufenden oder in Vorbereitung befindlichen US-Studien befinden sich auf
der Studien-Informationsseite des US-Gesundheitsministeriums.
Für Fragen und Diskussionen zu diesem Text siehe unser Diskussionsforum
Neue Therapieformen.
Quelle: eigene Recherche, ClinicalTrials.gov, Yahoo-Foren, Websites der teilnehmenden Kliniken, etc.
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Chemotherapie
Wird häufig mit Zytostatikabehandlung gleichgesetzt. Unter Chemotherapie versteht man aber auch die Behandlung mit Antibiotika. Zytostatika sind Medikamente, die die Zellvermehrung oder das Zellwachstum hemmen.
Monotherapie
Behandlung mit nur einem Medikament
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Apoptose
Durch die Zelle aktiv ausgelöster (programmierter) Zelltod.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Phase II
Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Antigen
Molekül, das vom Immunsystem als fremd erkannt wird, Molekül, das von einem Antikörper erkannt wird, z.B. auf der Oberfläche von Zellen
Onkogen
Gen eines Tumorvirus, das für die Transformation einer befallenen Zelle verantwortlich ist. Auch gesunde Zellen besitzen Onkogene. Onkogene kodieren für zelluläre Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren oder Teile der Proliferationsmechanismen von Tumorzellen.
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
GM-CSF
Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulierender Faktor (Wachstumsfaktor der Blutbildung)
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Bcl-2
Bcl-Proteine sind eine Familie von Regulatorproteinen für die Apoptose. Bcl steht für "B-cell lymphoma". Der wichtigste Vertreter der Bcl-Proteine ist das Protein Bcl-2: Das anti-apoptotische Protein Bcl-2 ist bei vielen Krebserkrankungen überexprimiert. Zu diesen gehören u.a. das Melanom, der Brust-, Prostata- und Lungenkrebs sowie Lymphome und Leukämien. Eine Translokation des Bcl-2-Gens führt zu einer verstärkten Bcl-2-Expression und somit zu einem verminderten Ansprechen der betroffenen Zellen auf Apoptose-Stimuli.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
Pegyliertes Interferon
Interferon ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon in menschlichen Immunzellen gebildet. Pegyliertes Interferon ist in ein Glukosemolekül eingebettet, das den Wirkstoff nur langsam an den Körper abgibt, es hat daher eine Depotfunktion und behält seine Wirkung über mehrere Tage.
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Randomisierung
Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.
Randomisierung
Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.
Monotherapie
Behandlung mit nur einem Medikament
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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