IRIS-Studie, Jahr 8: Verlängertes Überleben, geringes Progressionsrisiko

Vom 27.07.2010, 11:15 | Von Jan Geissler | Drucken

Bereits in früheren Jahren zeigte die IRIS-Studie weitaus höhere Sicherheit und Wirksamkeit von Imatinib (IM) im Vergleich zu Interferon-Alpha + Cytarabin. Basierend auf Ergebnissen dieser Studie, wird Imatinib derzeit als Ersttherapie für CML-Patienten in chronischer Phase empfohlen. Nun wurden die Daten einer 8-jährigen Nachsorgezeit im Rahmen der ASH-Konferenz 2009 vorgestellt, die die Langzeitwirkung und Sicherheit von Imatinib bewerten.

Nach 8 Jahren verblieben 304 (55 %) der 553 Patienten bei der Imatinib-Therapie und 45 % unterbrachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen/Sicherheit (6 %), enttäuschendem Therapieergebnis (16 %), Stammzellentransplantation (3 %), Tod (3 %) oder anderen Gründen (17 % wegen Zurücknahme oder fehlender Verlängerung der Einverständniserklärung und sonstigen Gründen). In einer Langzeitanalyse ernsthafter Nebenwirkungen wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Das geschätzte ereignisfreie Überleben nach 8 Jahren lag bei 81 % und bei 92 % trat keine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise ein. Das geschätzte Gesamtüberleben betrug nach 8 Jahren 85 % und 93 % wenn nur CML-bezogene Todesfälle und diejenigen vor einer Stammzellentransplantation in Betracht gezogen wurden.

Drei Ereignisse traten im 8. Jahr auf: 1 Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise und 2 Todesfälle, die nicht auf CML zurückzuführen sind (chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Aspirationspneumonie). Die jährlichen Progressionsraten zur akzelerierten Phase/Blastenkrise während den Jahren 4 – 8 nach Beginn der Therapie lagen bei 0,9 %, 0,5 %, 0 %, 0 % bzw. 0,4 %. Nur 15 (3 %) Patienten, die ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten, erlitten eine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise, alle bis auf 1 innerhalb von 2 Jahren nach Erreichen eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens.

BCR-ABL Transkriptwerte wurden sequentiell bei 98 Patienten überwacht. Bei diesen stieg die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR, kleiner 0,1 % BCR-ABL/ABL Verhältnis in internationaler Skala) von 24 % nach 6 Monaten und 39 % nach 12 Monaten zu einer Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens von 86 % im 8. Jahr – ein Wert, der zu den am bestbeobachteten zählt. Keiner der Patienten mit dokumentiertem weitgehendem molekularem Ansprechen erfuhr nach 12 Monaten eine Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise.

Schlussfolgerungen: CML Patienten in chronischer Phase, die auf Imatinib ansprechen, hatten ein niedriges Gesamtrisiko einer Progression zur akzelerierten Phase/Blastenkrise. Die meisten akzelerierte Phase-/Blastenkrise-Ereignisse traten früh auf, mit einem minimalen Risiko nach 3 Jahren und keinem Beweis für einen Anstieg über die Zeit. Geringes zytogenetisches Ansprechen (CyR) nach 3 Monaten, partielles zytogenetisches Ansprechen (PCyR) nach 6 und 12 Monaten sowie vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) nach 18 Monaten wurden mit stabilem vollständigem zytogenetischem Ansprechen (CCyR) über den Beobachtungszeitraum hinweg in Verbindung gebracht. Das Sicherheitsprofil von Imatinib bleibt nach 8 Jahren unverändert, mit keinerlei vorher unbekannten Nebenwirkungen, die über die letzten 36 Monate ermittelt wurden. Diese Daten legen nahe, dass Patienten, die auf Imatinib ansprechen, wahrscheinlich ihr Ansprechen im Rahmen einer Langzeittherapie aufrechterhalten, und bestätigen ein günstiges Risiko-Nutzen-Verhältnis bei CML Patienten in chronischer Phase.

Quelle: ASH-Abstract 1126: International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up; Deininger et al.
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Zweitlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Erhaltungstherapie

Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

Stammzellen

Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.

akzeleriert

beschleunigt

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

IRIS-Studie

Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.

Interferon

Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.

Transkript

Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

PCyR

partial cytogenetic response (engl.) = teilweise zytogenetische Remission

CCyR

Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

Ras

Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

MMR

Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen

IFN

Interferon

MR

Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut

Internationale Skala

Um die Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Laboren zu gewährleisten, wurde bei CML eine internationale Skala entwickelt. Befunde aus standardisierten Laboren sind mit einem IS (= Internationale Skala) gekennzeichnet.

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