Auf
ASH 2009 wurden neue Daten einer Phase-III-Studie zur Dosisoptimierung von
Dasatinib (Handelsname Sprycel) bei CML in
chronischer Phase, in der die Patienten entweder 100mg oder 140mg
Dasatinib täglich als Einmaldosis bzw. in zwei einzelnen Dosen bekamen, vorgestellt. Die Auswertung der Daten zeigte, dass die Einzeldosis von einmal täglich 100 mg
Dasatinib eine dauerhafte Kontrolle der Krankheit mit einem geschätzten progressionsfreien Überleben (PFS) von 73% nach 36 Monaten erlaubt.
Das Team hat eine
retrospektive Analyse durchgeführt, um herauszufinden, ob sich anhand früheren zytogenetischen Ansprechens eine bessere Wirkung innerhalb dieses Dosierungsarmes vorhersagen ließe, und um die Progressionsraten in fortgeschrittene Stadien der CML zu bestimmen und die Art der
BCR-ABL-
Mutationen zu charakterisieren, die mit dem Verlust des Ansprechens auf
Dasatinib in Verbindung gebracht werden. Die Untersuchung zeigte, dass 90% der mit einmal täglich 100mg
Dasatinib behandelten Patienten, die nach 12 Monaten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen aufwiesen, nach 36 Monaten progressionsfrei waren. Das ist ein beachtlicher Vorteil gegenüber den Patienten ohne
vollständige zytogenetische Remission nach 12 Monaten. Von den 164 Patienten, die einmal täglich 100mg
Dasatinib bekamen, erreichten 59 eine
vollständige zytogenetische Remission nach 6 Monaten. Der Anteil progressionsfreien Überlebens nach 36 Monaten betrug für diese Patientengruppe 93%, wohingegen die mit partieller zytogenetischer
Remission oder ohne gutes zytogenetisches Ansprechen nach 6 Monaten PFS-Raten von 76% bzw. 54% erreichten. Insgesamt 36 Patienten erfuhren eine
Progression während der Therapie mit einmal täglich 100mg
Dasatinib: 8 von ihnen verstarben, 5 entwickelten eine fortgeschrittene Phase der CML, 3 davon wegen eines Anstieges auf über 30% Ph-positive
Metaphasen, 9 wegen ansteigender Zahl der weissen Blutkörperchen, 4 wegen Verlustes der vollständigen hämatologischen
Remission, 4 wegen des Verlustes guten zytogenetischen Ansprechens und 3 aus unbekannten Gründen.
Die Entwicklung von
Mutationen des
BCR-ABL ist ein bekannter Mechanismus des Verlustes des Ansprechens auf
Dasatinib. Bei Studienteilnehmern mit einem Verlust des Ansprechens auf
Dasatinib, bei denen Mutationsdaten erfasst wurden (n=61) ist die Häufigkeit der Entwicklung von
Mutationen während der
Dasatinib-Therapie (bei jeder Dosierung) 19% (5/27) bei Patienten ohe
Mutationen bei Therapiestart. Bei Patienten mit
Mutationen zu Therapiebeginn mit
Dasatinib ist diese Häufigkeit 47% (16/34). Von den Patienten mit einem Verlust des Ansprechens auf
Dasatinib wegen neuentwickelter
Mutationen während der Therapie zeigten 13 Patienten die
T315I-
Mutation, 6 Patienten F317L, 3 hatten V299L und einer E255K. Drei andere Patienten entwickelten
Mutationen, die nicht mit
Resistenz gegen
Dasatinib in Verbindung gebracht werden. Neu auftretende
Mutationen im
Arm mit 100mg einmal täglich und im
Arm mit 70mg zweimal täglich waren von ungefähr gleicher Häufigkeit.
Die Schlussfolgerung ist, dass die Mehrheit der Patienten, die früh
vollständige zytogenetische Remission mit der
Zweitlinientherapie mit
Dasatinib erreichten, geringere Progressionsraten zeigen als solche ohne
vollständige zytogenetische Remission nach 6 Monaten. Von den Patienten mit
Progression während der Dasatinibtherapie verbleibt die Mehrheit nach 36 Monaten in
chronischer Phase. Von den mit 100mg einmal täglich behandelten Patienten gingen nur 3% in die
akzelerierte oder Blastenphase innerhalb eines Zeitraums von 36 Monaten über.
Diese Raten progressionsfreien Überlebens legen den Einsatz von
Dasatinib nach Imatinibversagen für Patienten, die die Option der
allogenen Stammzelltransplantation haben, nahe. Schließlich sei die Entwicklung von neuen zur
Resistenz führenden
Mutationen unüblich. Die tiefere Tagesdosis von einmal täglich 100mg scheint nicht zu einer grösseren Vielfalt von
Mutationen zu führen, als bereits bereits vorher an mit zweimal täglich 70mg behandelten Patienten festgestellt wurde. Für Patienten, die das Ansprechen auf
Dasatinib verlieren und neue
Mutationen entwickeln, kann der Wechsel zu anderen Tyrosinkinasehemmern oder die Durchführung einer Stammzelltransplantation angemessen sein.
Quelle: ASH-Abstract 1122: Resistance, Outcome and the Development of
Mutations with
Dasatinib in Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP), Neil Shah.
Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!
Weitere Berichte zu Ergebnissen von ASH2009:
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Vollständige zytogenetische Remission
Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.
Zweitlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Erhaltungstherapie
Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
retrospektiv
Studie aus der Hauptgruppe der Beobachtungsstudien und der dortigen Untergruppe der Längsschnittstudien. Hier wird eine Studie dann als retrospektiv bezeichnet, wenn die Datenerhebung schon vor Beginn der Studie stattgefunden hat.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
IRIS-Studie
Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Vollständige zytogenetische Remission
Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
retrospektiv
Studie aus der Hauptgruppe der Beobachtungsstudien und der dortigen Untergruppe der Längsschnittstudien. Hier wird eine Studie dann als retrospektiv bezeichnet, wenn die Datenerhebung schon vor Beginn der Studie stattgefunden hat.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
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