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Trotz der stark verbesserten Therapiemöglichkeiten kann ein Großteil der leukämischen Erkrankungen noch nicht geheilt werden. Erste Erfolge wurden mit der Entwicklung kleinmolekularer Hemmstoffe gegen unkontrolliert-aktive Proteinkinasen in CML erzielt. In einem von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekt untersucht die Forschungsgruppe um Prof. Jürg Schwaller vom Departement Biomedizin des Universitätsspitals Basel die Rolle der PIM Proteinkinasen bei der Entstehung und Therapie leukämischer Erkrankungen.
Proteinkinasen sind enzymatisch-aktive Eiweiße welche durch Übertragen von Phosphatgruppen die biologische Aktivität einer Vielzahl von Molekülen der Zelle regulieren. Die durch genetische Veränderungen hervorgerufene unkontrollierte Aktivität verschiedener Proteinkinasen, ist ein zentrales Element in der Entstehung bösartiger Krebserkrankungen. Ein bekanntes Beispiel ist die durch Genfusion konstitutiv-aktive ABL Proteinkinase welche für die Enstehung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) verantwortlich ist. Durch die erfolgreiche Entwicklung kleinmolekularer Hemmstoffe gegen ABL konnte die Therapie der CML stark verbessert werden.
Von den über 500 bekannten Proteinkinasen des Menschen scheint eine Vielzahl eine Rolle in der Krebsentstehung zu spielen ohne selber genetische Läsionen aufzuweisen. Die unkontrollierte Aktivität solcher Kinasen ist meist eine Folge verschiedenster genetischer Veränderungen welche ein komplexes Netzwerk von Signalübertragungswegen in Gang setzen. In früheren Arbeiten konnte das Forschungsteam von Prof. Schwaller zeigen, dass bestimmte genetische Läsionen in Leukämiezellen zur erhöhten Expression von PIM Protein-kinasen führen. In normalen Blutzellen findet man zwei von drei bekannten menschlichen PIM Proteinkinasen: PIM1 und PIM2. PIM Proteinkinasen beeinflussen sowohl Wachstum wie auch Überleben von Zellen. Durch gezieltes Ausschalten der PIM Proteinkinasen mittels genetischer Methoden, wie zum Beispiel der RNA-Interferenz konnte das Wachstum leukämischer Zellen signifikant vermindert werden. In enger Zusammenarbeit mit Strukturbiologen (Prof. Stefan Knapp, Oxford) charakterisierte die Gruppe von Prof. Schwaller neue kleinmolekulare Hemmstoffe gegen PIM Proteinkinasen. Interessanterweise blockierten diese nicht nur die enzymatische Aktivität der PIM Proteinkinasen im Reagenzglas sondern reduzierten auch das Überleben und Wachstum von menschlichen leukämischen Zellen.
Nach diesen Vorarbeiten möchte die Gruppe von Prof. Schwaller neue und verbesserte PIM Proteinkinasenhemmer in verschiedenen Leukämiemodell- systemen testen. Dazu soll herausgefunden werden, welche Rolle PIM Proteinkinasen in der Entstehung von leukämischen Erkrankungen spielen. Um diese Frage experimentell anzugehen, hat die Gruppe um Prof. Schwaller verschiedene Mausmodelle menschlicher Leukämien entwickelt. Das Forschungsvorhaben wird nicht nur wichtige Erkenntnisse für die Entstehung leukämischer Krankheiten liefern, sondern könnte auch helfen neue Wirkstoffe zu finden, welche in einem späteren Stadium für die Leukämie-Therapie am Patienten zum Einsatz kommen.
Quelle: idw - Pressemitteilung, 04.02.2009
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