Wirkstoffe wie
Imatinib,
Nilotinib oder
Dasatinib können die Aktivität von Immuneffektor-Zellen, wie z. B. "natürliche Killerzellen" (NK-Zellen) und T-Zellen, beeinträchtigen. Nachdem
onkogene Ereignisse ausgelöst wurden, hängt die Entwicklung und
Progression von klinisch auffälliger Bösartigkeit von der Art und Weise, wie die Tumorzellen die Immunüberwachung umgehen, ab. In Anbetracht der wichtigen Rolle der NK-Zell-Reaktivität gegen Leukämie wird der Einfluss von
Imatinib,
Nilotinib und
Dasatinib auf die Reaktivität von sowohl ruhenden als auch IL-2 aktivierten NK-Zellen mit CML-Zellen verglichen, um die Verbindung mit den schwächsten Nebenwirkungen auf das Immunsystem zu bestimmen.
Zuerst wurden die Wirkungen der Verbindungen auf die NK-Zell-Reaktivität in Konzentrationen, die den höhsten Plasmaspiegeln entsprachen, untersucht.
Dasatinib baute die Aktivierung des NK-Zellgranulats, die Zytotoxizität und die
IFN-γ Produktion vollständig ab, wohingegen keine erkennbare Hemmung im Falle von
Imatinib und
Nilotinib beobachtet wurde.
Das Vorhandensein der Verbindungen in
IC50-Konzentrationen offenbarte keinen Einfluss von
Imatinib und
Nilotinib, während
Dasatinib die NK-Zell-Zytotoxizität und die
IFN-γ Produktion immer noch wesentlich bis zu 60 % senkte.
Dasatinib, hemmt, zusätzlich zu
BCR-ABL, SRC-Kinasen stark, die bei der Aktivierung von MAP-Kinase-Wegen auftreten, und somit äußerst wichtig für die NK-Zell-Zytotoxizität sind.
Zusätzlich bestimmten wir den Einfluss der Verbindungen auf die ERK-Phosphorylierung. Während keine Hemmwirkung bei der Verwendung von
Imatinib und
Nilotinib erkannt wurde, senkte
Dasatinib die ERK-Phosphorylierung in NK-Zellen merklich.
SCHLUSSFOLGERUNG:
Die Daten zeigen, dass eine Anti-Tumor-Reaktivität der NK-Zellen durch klinisch relevante Konzentrationen von
Imatinib nicht gehemmt wird. Während
Nilotinib eine geringe Wirkung herbeiführen kann, beeinträchtigt
Dasatinib die NK-Zell-Reaktivität wesentlich, indem es Wege meldet, die für Funktionen der NK-Effektorzellen entscheidend sind. Bei den Patienten kann es daher notwendig sein, die Wahl und Dosis des am geeignetsten
BCR-ABL-Hemmers auf seinen Einfluss auf das Immunsystem, insbesondere hinsichtlich der wichtigen Rolle der NK-Zellen bei der Immunüberwachung der Restleukämie, zu prüfen.
Quelle: ASH-Abstract Nr. 3200, Differential Effects of the
BCR-ABL-Inhibitors
Imatinib,
Nilotinib and
Dasatinib on NK Cell Reactivity against CML, Krusch et al, Tübingen, Germany
Weitere Berichte von der ASH-Jahrestagung 2008
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Minimale Resterkrankung
Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Bosutinib
Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Onkogen
Gen eines Tumorvirus, das für die Transformation einer befallenen Zelle verantwortlich ist. Auch gesunde Zellen besitzen Onkogene. Onkogene kodieren für zelluläre Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren oder Teile der Proliferationsmechanismen von Tumorzellen.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
IC50
Der IC50-Wert gibt die Konzentration (Inhibitory Concentration) eines
Enzymhemmers/Inhibitors (wie Imatinib, Dasatinib, Nilotinib) an, die nötig ist, um ein bestimmtes Enzym (wie BCR-ABL) in vitro (im Reagenzglas) zu blockieren. Dabei wird die Konzentration des Wirkstoffs gemessen, bei der die Aktivität des Enzyms auf die Hälfte (= 50%) abgenommen hat.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
natürliche Killerzellen
Zellen des Immunsystems, die veränderte Körperzellen erkennen und zerstören. Diese NK-Zellen gehören zu den Lymphozyten, einer Untergruppe der weißen Blutzellen.
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Minimale Resterkrankung
Eine Art von tiefer Remission bei CML, bei der BCR-ABL dennoch mittels PCR nachweisbar ist
Onkogen
Gen eines Tumorvirus, das für die Transformation einer befallenen Zelle verantwortlich ist. Auch gesunde Zellen besitzen Onkogene. Onkogene kodieren für zelluläre Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren oder Teile der Proliferationsmechanismen von Tumorzellen.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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