Imatinib (IM) und
Interferon (
IFN) sind wirksam bei der Behandlung von Patienten mit CML; Synergieeffekte beider Arzneistoffe wurden in Laborstudien nachgewiesen. Um Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Kombinationstherapie mit
Imatinib und pegyliertem
Interferon-2a (PEG-
IFN) zu definieren, wurde eine
Phase II-Studie mit 40 neu diagnostizierten
Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten mit CML in
chronischer Phase durchgeführt. Die Ergebnisse werden auf der
ASH-Jahrestagung vorgestellt.
Die Kombinationsbehandlung mit
Imatinib und pegyliertem
Interferon-2a wurde gut vertragen und führte zu einer hohen Rate an vollständiger zytogenetischer
Remission (
CCyR) und weitgehendem molekularem Ansprechen (
MMR).
Imatinib kann allerdings die Wirkung der Immuntherapie mit pegyliertem
Interferon-2a verändern, beispielsweise durch Hemmung der Autoantigen-
Expression, die letztlich zur durch
Interferon ausgelösten Immunantwort gegen CML-Zellen führt. Aufeinanderfolgende Behandlungsabläufe (erst das eine Medikament, dann das andere, im regelmäßigen Zyklus) können gegenüber einer gleichzeitigen Behandlung, die Wirksamkeit von Kombinationstherapien mit
Imatinib/pegyliertem
Interferon-2a beeinflussen.
Hintergrund: Die Behandlung wurde im Mittel 0,7 Monate (0,1 – 2,5) nach der Diagnose begonnen. 18 Patienten (45 %) wiesen ein niedriges, 21 Patienten (53 %) ein mittleres und 1 Patient (2 %) ein hohes Risiko nach Hasford auf. Die Ziele dieser Studie waren, Wirksamkeit und Sicherheit von pegyliertem
Interferon-2a, das in verschiedenen Kombinationsschemata mit
Imatinib verabreicht wurde, zu bestimmen und die Myeloblastin-
Expression (Proteinase 3, PR3) und ihren Zusammenhang mit PR3-spezifischen T-Zellen (PR3-CTL) als einem mutmaßlichem Ersatzmarker für ein Ansprechen auf
Interferon-2a zu untersuchen.
Nach einer anfänglichen Zellverringerung mit Hydroxyharnstoff/Hyrodxyurea, wurden die Patienten in Gruppe I (n = 20) einer
Monotherapie mit pegyliertem
Interferon-2a (6 Wochen), dann einer
Imatinib-
Monotherapie (6 Wochen), gefolgt von der Kombinationstherapie mit beiden Wirkstoffen unterzogen. Patienten der Gruppe II (n = 20) begannen mit einer
Imatinib-
Monotherapie (6 Wochen), gefolgt von der Kombinationstherapie. Die
Imatinib-Zieldosis betrug 400 mg/Tag, für pegyliertes
Interferon-2a 180 g/Woche während der
Monotherapie und 135 g/Woche während der Kombinationstherapie. Dosis und Ablauf wurden gemäß den hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen angepasst.
Nach 48 und 96 Wochen erzielten 28 (70 %) und 35 Patienten (88 %) eine vollständige (
CCyR), 6 bzw. 1 Patient eine teilweise zytogenetische
Remission. Bei 5 Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen (4 Patienten) oder mangelnde Wirksamkeit (1 Patient) beendet. Somit erreichten effektiv 33/40 Patienten (83 %) eine
vollständige zytogenetische Remission (
CCyR) in 96 Wochen. Weitgehendes molekulares Ansprechen (
MMR;
BCR-ABL-Verhältnis von 0,1 % gemäß der
internationalen Skala) wurde bei 21 (53 %) und 26 Patienten (65 %) nach 48 bzw. 96 Wochen erreicht.
Nicht hämatologische Nebenwirkungen 3. Grades umfassten Hautausschläge (4 Patienten), erhöhte Anzahl an
Transaminasen (3 Patienten), grippeähnliche
Symptome (1 Patient) und Depression (1 Patient). 10 Patienten erlitten eine Leukozytopenie (Mangel an Leukozyten im Blut) 3. Grades, 5 bzw 1 Patient erlitten eine
Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) 3/4 Grades. Alles in allem wurde den Patienten 42 % der geplanten
Interferon-2a- und 87 % der
Imatinib-Dosen verabreicht.
Die durch
Interferon ausgelöste Immunreaktion wurde im Rahmen der Studie untersucht. Die Expressionsspiegel von PR3-mRNA wurden bei 264 Proben von 19 Patienten mittels eines quantitativen Polymerase-Kettenreaktions-Assays (
PCR) bestimmt. Die PR3-
Expression war mit
Imatinib beträchtlich gesenkt, nicht aber mit vorab verabreichtem pegyliertem
Interferon-2a (PEG-
IFN). Autoreaktive PR3-spezifische T-Zellen (PR3-CTL) wurden zu Beginn der Therapie bei 2 von 14 Patienten nachgewiesen, nach einer pegylierten
Interferon-2a-
Monotherapie bei 3 von 6 und während der Kombinationstherapie bei 7 von 16. Die PR3-spezifischen T-Zellen stiegen nach einer anfänglichen Gabe von pegyliertem
Interferon-2a an, sanken nach dem Beginn der
Imatinib-Gabe ab und wurden mit einer höheren PR3-Antigenbeladung in Verbindung gebracht.
Quelle: ASH-Abstract 1027 von Andreas Hochhaus und anderen.
ASH-Abstract #1027 erscheint in Blood, Band 110, Ausgabe 11, 16. November 2007. Übersetzung und Zusammenfassung von Alice/Jan.
Vollständige zytogenetische Remission
Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Thrombozytopenie
Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Monotherapie
Behandlung mit nur einem Medikament
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Transaminase
Als Aminotransferasen, oder nach alter Nomenklatur Transaminasen, bezeichnet man die zur Gruppe II der EC-Klassifikation gehörigen Enzyme, die den Austausch von Aminogruppen zwischen Aminosäuren und α-Ketosäuren katalysieren. Erhöhungen dieser beiden Enzyme deuten in der Regel auf Veränderungen bzw. Krankheiten im Bereich der Leber hin.
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Zytopenie
Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.
Phase II
Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Antigen
Molekül, das vom Immunsystem als fremd erkannt wird, Molekül, das von einem Antikörper erkannt wird, z.B. auf der Oberfläche von Zellen
Symptom
Krankheitszeichen (griechisch Zufall, Begebenheit, Begleiterscheinung)
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
CCyR
Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
MMR
Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
MR
Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut
Vollständige zytogenetische Remission
Vollständige Normalisierung des Blutbilds. Unreife weiße Blutkörperchen sind nicht mehr nachweisbar. Eine möglicherweise zuvor vergrößerte Milz hat ihre Normalgröße wieder erreicht.
Pegyliertes Interferon
Interferon ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon in menschlichen Immunzellen gebildet. Pegyliertes Interferon ist in ein Glukosemolekül eingebettet, das den Wirkstoff nur langsam an den Körper abgibt, es hat daher eine Depotfunktion und behält seine Wirkung über mehrere Tage.
Pegyliertes Interferon
Interferon ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon in menschlichen Immunzellen gebildet. Pegyliertes Interferon ist in ein Glukosemolekül eingebettet, das den Wirkstoff nur langsam an den Körper abgibt, es hat daher eine Depotfunktion und behält seine Wirkung über mehrere Tage.
Internationale Skala
Um die Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Laboren zu gewährleisten, wurde bei CML eine internationale Skala entwickelt. Befunde aus standardisierten Laboren sind mit einem IS (= Internationale Skala) gekennzeichnet.
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Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Transaminase
Als Aminotransferasen, oder nach alter Nomenklatur Transaminasen, bezeichnet man die zur Gruppe II der EC-Klassifikation gehörigen Enzyme, die den Austausch von Aminogruppen zwischen Aminosäuren und α-Ketosäuren katalysieren. Erhöhungen dieser beiden Enzyme deuten in der Regel auf Veränderungen bzw. Krankheiten im Bereich der Leber hin.
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Symptom
Krankheitszeichen (griechisch Zufall, Begebenheit, Begleiterscheinung)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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