Eine auf der
ASH-Jahrestagung nächste Woche vorgestellte Studie aus Mannheim berichtet über eine hohe Rate verbesserter oder kontinuierlicher molekularer Remissionen bei 17 von 20 Patienten (85 %) unter
Interferon-
Monotherapie nach vorausgehender Induktion mit
Imatinib/
Interferon. Dies legt eine bislang unerkannte förderliche Rolle von
Interferon bei der
Erhaltungstherapie nach
Imatinib-vermittelter Tumorreduktion nahe und könnte die zukünftige CML-Therapie beeinflussen.
Die meisten Patienten mit
chronischer myeloischer Leukämie (CML) erleiden nach dem Abbrechen von
Imatinib (IM,
Glivec/Gleevec) einen Rückfall. Somit schlagen neueste Empfehlungen eine lebenslange
Imatinib-Therapie auch bei denen vor, die vollständig molekulare auf die Behandlung ansprechen. In Hinblick auf potentielle Langzeit-Nebenwirkungen besteht allerdings eine Sorge bezüglich einer
Tyrosinkinase-Hemmung. Folglich wären Strategien zur Vermeidung einer permanenten Kinase-Hemmer-Therapie von erheblichem klinischem Wert.
Interferon (
IFN) löst, im Gegensatz zu
Imatinib, eine
autologe antileukämische Immunantwort aus, um CML zu kontrollieren, und das Absetzen von
IFN bei vollständigen zytogenetischen Respondern wird nicht mit einem Rückfall bei einem maßgeblichen Prozentsatz der Patienten in Verbindung gebracht. Wir versuchten daher, Wirksamkeit und Verträglichkeit einer
IFN-Erhaltungs-Immunotherapie nach
Imatinib/
IFN-Induktion bei Patienten, bei denen gerade CML in
chronischer Phase diagnostiziert wurde, zu bestimmen. Zwanzig Patienten (14 m, 6 w; Durchschnittsalter 44,6, von 23,5 – 74,1 Jahren) wurden untersucht. Der Hasford-Score zeigte Erkrankungen mit niedrigem (n = 13), mittlerem (n = 6) und hohem Risiko (n = 1). Es wurde eine IM-Therapie für 2,4 Jahre (0,2 – 4,9) zusammen mit PEG-IFN2a (Pegasys, n = 17) oder IFN2a (Roferon, n = 3) angeordnet.
Die
Erhaltungstherapie bestand aus PEG-
IFN (n = 16) oder
IFN (n = 4). Die Dosis wurden je nach Reaktion und Tolerabilität angepasst und lag zwischen 135 g PEG-
IFN alle drei Wochen bis 180 g PEG-
IFN einmal wöchentlich oder alternativ zwischen 2 bis 5 mal 3 Millionen Einheiten
IFN/Woche.
Imatinib wurde aufgrund von Nebenwirkungen (n = 5) oder auf individuellen Wunsch der Patienten abgesetzt und es wurde zugestimmt (n = 15). Zur Zeit des
Imatinib-Absetzens befanden sich 19 Patienten in vollständiger zytogenetischer
Remission und ein Patient zeigte keinerlei zytogenetisches Ansprechen. Weitgehendes molekulares Ansprechen wurde in den Leukozyten im Venenblut von 16 Patienten bestimmt, einschließlich eines Patienten mit nicht nachweisbaren
BCR-ABL-Transkripten. Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 1,2 Jahren (von 0,1 – 3,1), zeigten 15 Patienten weitgehendes molekulares Ansprechen, sieben davon waren vollständig.
Eine Verbesserung der molekularen Antwort wurde bei sieben und ein stabiler Zustand bei zehn Patienten beobachtet. Mittels 6-wöchiger Bewertungen der
BCR-ABL-
Expression wurde ein allmählicher molekularer Rückfall bei drei Patienten beobachtet. Alle rezidivierenden Patienten sprachen auf eine erneute
Imatinib-Gabe an. Zur Zeit des
Imatinib-Absetzens und während der
IFN-
Erhaltungstherapie wurde die Myeloblastin (Proteinase-3, PR3) mRNA-
Expression bestimmt und mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Transkripten als internem Standard verglichen. Während der
IFN-
Monotherapie stiegen die durchschnittlichen Raten von PR3/G6PD von 0,06 % (von 0,02 – 3,5) auf 0,14 % (0,03 – 1,4; p = 0,03).
Die
IFN-Antwort wurde mit der Entdeckung von autoreaktiven PR3-spezifischen T-
Lymphozyten während der
IFN-
Erhaltungstherapie in Verbindung gebracht, die mittels eines Tetramer-Assays bei 7 von 8 Patienten bestimmt wurde, was nahe legt, dass PR3-spezifische,
zytotoxische T-
Lymphozyten zu einer
IFN-vermittelten antileukämischen Immunität beitragen.
Zusammenfassend vermelden die Forscher stark verbesserte oder kontinuierliche molekulare Remissionen bei 17 von 20 Patienten (85 %) auf
IFN-
Monotherapie nach vorausgehender Induktion mit IM/
IFN. Dies legt eine bislang unerkannte förderliche Rolle von
IFN bei der
Erhaltungstherapie nach
Imatinib-vermittelter Tumorreduktion nahe und kann die zukünftige CML-Therapie beeinflussen.
Quelle: ASH-Abstract 2007 Nr. 28. Autor: Andreas Hochhaus und Team, Deutschland
Erhaltungstherapie
Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Monotherapie
Behandlung mit nur einem Medikament
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Lymphozyten
Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die als Träger immunologischer Funktionen von zentraler Bedeutung für die körpereigene Abwehr sind. Die Vorläuferzellen stammen aus dem Knochenmark, die weitere Entwicklung erfolgt in den lymphatischen Organen. Man unterscheidet B- und T- Lymphozyten, mit jeweils unterschiedlichen Aufgaben.
zytotoxisch
zellgiftig, zellschädigend
Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
autolog
körpereigen, vom Patienten selbst stammend, z.B. Eigenspende.
Rezidiv
Neuauftreten akuter Krankheitszeichen, Rückfall nach einer Remission
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
MR
Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
zytotoxisch
zellgiftig, zellschädigend
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
autolog
körpereigen, vom Patienten selbst stammend, z.B. Eigenspende.
Rezidiv
Neuauftreten akuter Krankheitszeichen, Rückfall nach einer Remission
Rezidiv
Neuauftreten akuter Krankheitszeichen, Rückfall nach einer Remission
Rezidiv
Neuauftreten akuter Krankheitszeichen, Rückfall nach einer Remission
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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