Eine Therapie mit dem ABL-
Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib führt bei den meisten Patienten mit CML in
chronischer Phase (CP) zu ausgezeichneten und lang anhaltenden Remissionen mit einer geringen Rate an Nebenwirkungen und repräsentiert daher derzeit den Standard in der Initialbehandlung der CML-CP. Bei fortgeschrittener CML in der
akzelerierten Phase (AP) oder
Blastenkrise (BC) sind Remissionen unter
Imatinib nur von kurzer Dauer. Die hier beobachtete
Resistenz gegenüber
Imatinib ist häufig mit
Mutationen der
BCR-ABL-Kinasedomäne vergesellschaftet. ABL-Kinaseinhibitoren der zweiten Generation wie
Dasatinib oder
Nilotinib zeigen einen unterschiedlichen Bindungsmodus an die
BCR-ABL-Kinasedomäne und sind in damit der Lage, häufig beobachtete
Imatinib-Resistenzmutationen zu durchbrechen. Klinische Studien zeigen eine Wirksamkeit dieser Substanzen bei
Imatinib-
resistenter CML.
Ergebnisse in der Therapie der CML mit Imatinib
In Phase-II-Studien konnte die Aktivität von
Imatinib in der
chronischen Phase (CP), der
akzelerierten Phase (AP) sowie in der
myeloischen Blastenkrise (myBC) dokumentiert werden. Bei Patienten in CP mit
Resistenz oder
Intoleranz gegenüber
Interferon-alpha ließ sich bei 95% der Patienten eine komplette hämatologische
Remission (
CHR) und bei 41% eine komplette zytogenetische
Remission (
CCyR) erzielen. Bei Patienten mit CML AP oder BC waren die Remissions raten zwar besser als die Ergebnisse mit konventioneller Che motherapie, mit 53%
CHR und 17%
CCyR bei AP bzw. 9%
CHR und 7%
CCyR bei myBC, jedoch deutlich geringer als bei CP. Die meisten dieser Patienten erlitten unter Therapie mit
Imatinib eine Krankheitsprogression, d.h. Patienten mit fortgeschrittener CML in AP oder BC zeigen häufig eine klinische
Resistenz unter Therapie mit
Imatinib, bei BC meist innerhalb von Monaten. Das Gesamtüberleben in der
akzelerierten Phase mit
Imatinib 400 vs. 600 mg täglich betrug 44% vs. 66% nach 3 Jahren, in der
Blastenkrise 14% bis 17% nach 24 bis 36 Monaten.
Die Phase-III-Studie IRIS (International Randomized Study of
Interferon and STI571) untersuchte die Wirksamkeit von
Imatinib 400 mg täglich im
randomisierten Vergleich zu der Kombination von
Interferon-alpha mit Cytarabin bei insgesamt 1106 Patienten mit früher, nicht vorbehandelter CML-CP. Zum Zeitpunkt der aktuellen Zwischenanalyse nach 60 Monaten waren 382 von 553 Patienten (69%) aus dem
Interferon plus Cytarabin-
Arm in den
Imatinib-
Arm gewechselt, nachdem
Imatinib in den USA und Europa zugelassen worden war. Die Analyse der Endpunkte nach 5 Jahren zeigte für Patienten unter der
Erstlinientherapie mit
Imatinib eindrucksvolle Ergebnisse mit einer
CCyR Rate von 87%, nur 7% der Patienten zeigten eine
Progression in Akzeleration oder
Blastenkrise. Das Gesamtüberleben für alle Patienten, die in der
IRIS-Studie mit
Imatinib in der ersten Linie begonnen hatten, lag bei 89% versus 82% im Kontrollarm, bei vielen dieser Patienten hatte jedoch zuvor ein Crossover zu
Imatinib stattgefunden. Als prognostisch besonders günstig erwies sich das Erreichen einer
CCyR bei Zwischenanalysen nach 12 und 18 Monaten. Das Vorliegen einer kompletten molekularen
Remission (
CMR;
BCR-ABL Transkripte nicht detektierbar, d.h.
nested PCR negativ) spiegelt eine niedrige Krankheitslast wider, hier kann jedoch nicht von einer Heilung gesprochen werden. Daher sollte auch bei Vorliegen einer
CMR die Therapie mit
Imatinib fortgesetzt werden.
Imatinib Resistenz bei CML: Häufigkeit
Eine primäre
Resistenz gegenüber
Imatinib bezeichnet das Nicht-Erreichen einer adäquaten
Remission unter Therapie. Dabei liegt eine primäre hämatologische
Resistenz vor, falls nach 3 Monaten kein hämatologisches Ansprechen bzw. nach 6 Monaten keine
CHR erreicht wurde. Eine primäre zytogenetische
Resistenz besteht, falls nach 3 Monaten keine zytogenetische
Remission vorliegt bzw. nach 6 Monaten im Falle des Nicht-Erreichens einer
CCyR. Eine sekundäre, also erworbene
Resistenz bezeichnet den Verlust einer zuvor erreichten hämatologischen oder zytogenetischen
Remission. Eine primäre
Resistenz gegenüber
Imatinib besteht in der frühen CP in unter 5% der Fälle. Für die Entwicklung einer sekundären
Resistenz zeigte sich in der
IRIS-Studie, dass die jährliche Progressionsrate aller 553 Patienten im
Imatinib-
Arm in den ersten 5 Jahren zwischen 0,9% und 7,5% lag, und vom 2. bis zum 5. Jahr kontinuierlich abnahm.
Die Entwicklung einer primären und sekundären
Resistenz bei fortgeschrittener CML ist ein deutlich häufiger auftretendes Phänomen. Ungefähr 1/3 der Patienten mit AP und 2/3 der Patienten mit BC zeigten eine primäre hämatologische
Resistenz, nach 4 Jahren zeigten sich bei 70% (AP) bzw. 90% (BC) der Patienten eine primäre oder sekundäre
Resistenz ge
genüber
Imatinib. Der überwiegende Teil dieser Patienten war jedoch extensiv vorbehandelt, so dass die Ergebnisse in neu diagnostizierter CML in AP oder BC besser sein könn ten.
Imatinib Resistenz bei CML: Molekulare Mechanismen
Das Auftreten einer klinischen
Resistenz gegenüber
Imatinib bei CML oder Ph+ ALL ist häufig zurückzuführen auf spezifi sche molekulare Veränderungen in einem Krankheitsklon, der unter Therapie mit
Imatinib selektioniert wird.
Mutationen in der
BCR-ABL Kinasedomäne stellen hierbei den wesentlichen Mechanismus dar und finden sich in 42% bis 90% der Fälle bei AP/BC mit
Resistenz gegenüber
Imatinib häufiger als bei CP. Mehr als 40 dieser
Mutationen in
BCR-ABL wurden bislang beschrieben. Solche
Mutationen lassen die
BCR-ABL-Kinasedomäne funktionell intakt, beeinträchtigen oder verhindern jedoch die Bindung von
Imatinib an
BCR-ABL. Ebenfalls häufig (in ca. 30% bis 50%) findet sich bei Auftreten einer
Imatinib-
Resistenz eine
klonale Evolution, d.h. die Selektion eines
Klons, der zusätzliche zytogenetische Aberrationen aquiriert hat.
Ein weiterer Mechanismus der
Imatinib-
Resistenz ist die
Amplifikation des
BCR-ABL-
Gens bzw. Überexpression des
BCR-ABL-
Proteins. Dies führt zu einem relativen Überschuss an
BCR-ABL-Protein in der Zelle, so dass auch in Anwesenheit von
Imatinib eine residuelle
BCR-ABL-Kinaseaktivität das Überleben des Krankheitsklons ermöglicht. Dieser Mechanismus ist in ca. 10% bis 15% der Patienten mit
Imatinib-
resistenter CML nachweisbar. Verschiedene Resis tenz mechanismen können in einem individuellen Patienten koexistieren und damit im Hinblick auf die Entwicklung einer
Resistenz zusammenwirken, z.B.
BCR-ABL-
Mutation und
klonale Evolution oder
Mutation und
Amplifikation. Neben den genannten gibt es Hinweise für die Bedeutung zusätzlicher Mechanismen, die zu einer
Resistenz gegenüber
Imatinib beitragen könnten, darunter die Aktivierung alternativer Signalwege, die erhöhte Bin dung von
Imatinib an Plasmaproteine, sowie die membran ständige
Expression von Transportproteinen, die durch einen gesteigerten Efflux oder verminderten Influx von
Imatinib zu einer Verminderung der intrazellulären
Imatinib konzentration führen. Eine häufig unbeachtete Ursache zur Entstehung einer
Resistenz gegenüber
Imatinib ist mangelnde
Compliance seitens des Patienten. In der Praxis kann beobachtet werden, dass Patienten
Imatinib z.B. während der Urlaubszeit absetzten. Es ist wichtig, Patienten darüber aufzuklären, dass auch bei gutem zytogenetischem und molekularen Ansprechen das Absetzen des Medikaments zur Selektion eines
resistenten Krankheitsklons, und damit zu Rezidiven und zur Entwicklung einer
Resistenz führen kann. Wenn eine
Resistenz auftritt, sollte vor Umstellung der Therapie geprüft werden, ob ein
Compliance-Problem vorliegt.
Neue Tyrosinkinaseinhibitoren bei CML: Präklinische Daten
Das Phänomen der
Resistenz gegenüber
Imatinib und die Identifikation spezifischer Resistenzmechanismen, insbesondere Resistenzmutationen und die Überexpression des
BCR-ABL-
Proteins verdeutlichten sehr bald die Notwendigkeit der Entwicklung von
BCR-ABL-Kinaseinhibitoren der "zweiten" Generation. Es zeigte sich, dass diese neuen Substanzen
BCR-ABL mit einer im Vergleich zu
Imatinib höheren Potenz inhibieren können und zudem in der Lage sind, in präklinischen Modellen
BCR-ABL-
Mutationen zu inhibieren, die eine
Resistenz gegenüber
Imatinib verursachen.
Beispiele sind
Nilotinib (AMN107, Tasigna®),
Dasatinib (BMS354825, Sprycel®), INNO-406 (früher NS-187), SKI-606 und MK-0457 (früher VX-680).
Nilotinib (AMN107, Tasigna®), inhibiert bis auf
T315I die meisten der häufig beobachteten
Imatinib-Resistenzmutationen. Ähnlich zu
Nilotinib ist auch
Dasatinib in der Lage, viele der bekannten
Imatinib-Resistenzmutationen zu inhibieren, ist jedoch ebenfalls nicht aktiv gegenüber
T315I. Präklinische Daten liegen ferner vor für
allosterische BCR-ABL-Inhibitoren, die nicht wie
Imatinib,
Dasatinib oder
Nilotinib als ATP-Kompetitoren wirken. Beispiele sind ON012380, das möglicherweise eine Aktivität auch gegen die hochgradig
Imatinib-,
Dasatinib- und
Nilotinib-
resistente Mutation T315I aufweist. Der
allosterische Inhibitor GNF-2 zählt ebenfalls zu dieser Kate gorie, und zeigte in vitro eine Aktivität gegenüber verschiedenen
BCR-ABL-Resistenzmutationen. Der Aurorakinase Inhibitor MK-0457 (früher VX-680) konnte als Substanz mit Aktiviät gegenüber
BCR-ABL T315I identifiziert werden.
Neue Tyrosinkinaseinhibitoren bei CML: Klinische Studien
Die Ergebnisse laufender
klinischer Studien zeigen, dass diese theoretischen Vorteile tatsächlich ihren Ausdruck finden in der klinischen Aktivität dieser Substanzen bei Vorliegen einer
Resistenz gegenüber
Imatinib. Ob der Einsatz neuer Substanzen wie
Dasatinib oder
Nilotinib auch in der frühen
chronischen Phase zu einer weiteren Verbesserung der
Ansprechraten sowie der Langzeitergebnisse führt, ist gegenwärtig offen.
Die reifsten Daten liegen derzeit aus klinischen Phase-II- Studien für
Dasatinib (Sprycel) und
Nilotinib (Tasigna) vor. Für
Dasatinib konnte in Phase-I- und -II-Studien eine Aktivität bei
Imatinib-
resistenter CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL dokumentiert werden.
Dasatinib wurde auch in Europa bereits zugelassen für die Behandlung der CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL bei Vorliegen einer
Resistenz oder
Intoleranz gegenüber
Imatinib. Auch für
Nilotinib besteht eine Aktivität bei
Imatinib-
resistenter CML in allen Phasen sowie Ph+ ALL. Die Zulassung von
Nilotinib wird in Kürze erwartet. Eine abschließende vergleichende Beurteilung von
Dasatinib versus
Nilotinib ist bisher nicht möglich. Ein Vergleich der bisher vorliegenden Daten zeigt jedoch für beide Substanzen ähnliche hämatologische und zytogenetische Ansprech raten bei
Imatinib-
resistenter CML CP und AP. Beide Substanzen zeigen eine Aktivität bei Vorliegen von häufig be obachteten Imatinibresistenzmutationen, nicht jedoch bei
T315I. Bei CML BC sowie Ph+ ALL und bestehender
Imatinib resistenz sind die Daten für
Nilotinib aufgrund des kurzen
Follow-up noch unreif. Für
Dasatinib zeigen sich insbesondere bei lymphatischem
Phänotyp der Erkrankung (lyBC, Ph+ ALL) be eindruckende hämatologische und zytogenetische
Remissionsraten. Allerdings liegt das mediane progressionsfreie Überleben hier unter einem halben Jahr. In der Praxis öffnet sich bei fortgeschrittener CML bei Imatinibresistenz und An sprechen auf einen ABL-Kinaseinhibitor der 2. Generation somit ein Zeitfenster, in dem der Patient, falls möglich, einer
allogenen Stammzelltransplantation zugeführt werden sollte.
Neben der bereits zugelassenen Substanz
Dasatinib befinden sich derzeit zwei weitere Src/ABL-Inhibitoren in Phase-I- (INNO-406, früher NS-187) bzw. Phase-I/II-Prüfung (SKI-606,
Bosutinib). Es muss berücksichtigt werden, dass weder
Dasatinib oder
Nilotinib, noch INNO-406 oder
Bosutinib gegenüber der
Mutation T315I wirksam sind. Patienten mit dieser
Mutation sollten daher innerhalb
klinischer Studien nur mit Kinaseinhibitoren behandelt werden, welche eine dokumentierte Aktivität gegenüber
T315I aufweisen. Gegenwärtig konnte die klinische Aktivität eines Kinaseinhibitors bei Patienten mit CML und Ph+ ALL und Vorliegen dieser
Mutation nur für den Aurorakinaseinhibitor MK-0457 dokumentiert werden. MK-0457 sowie andere Aurorakinaseinhibitoren werden derzeit in Phase-I/II-Studien untersucht, die auch für Patienten in Deutschland zugänglich sind.
Eine zunehmende Zahl neuer ABL-Kinaseinhibitoren findet ihren Weg in die Klinik, daher ist die Erstellung spezifischer Aktivitäts- und Resistenzprofile für unterschiedliche ABL-Kinaseinhibitoren hilfreich für eine individuelle Therapieplanung. Hierzu dienen umfangreiche Aktivitätsprofile für neue ABL-Ki naseinhibitoren gegenüber bekannten (aus patientenisolierten) Imatinibresistenzmutationen. Darüber hinaus stehen seit kurzem Strategien zur Verfügung, die eine Vorhersage spezifischer
Resistenz profile für einzelne Kinaseinhibitoren erlauben. Die Ergebnisse derartiger Methoden stehen damit bereits vor dem breiten klinischen Einsatz einer neuen Substanz zur Verfügung. Solche Systeme basieren auf der Selektion spezifischer Resistenzmutationen in Zelllinien. Diese Studien zeigen, dass alternative ABL-Kinaseinhibitoren wie
Nilotinib oder
Dasatinib im Vergleich zu
Imatinib ein schmaleres, jedoch überlappendes Spektrum spezifischer Resistenzmutationen aufweisen. Daneben legen die Ergebnisse aus diesen in-vitro-Studien nahe, dass das Spektrum möglicher Resistenzmutationen durch Kombinationen verschiedener Inhibitoren weiter einge schränkt werden könnte.
Fazit
Die Behandlung der CML ist komplexer geworden. Für die Therapie der
chronischen Phase mit
Imatinib sind klar definierte Behandlungsziele erarbeitet worden, die ein regelmäßiges und professionelles Krankheitsmonitoring erforderlich machen. Nur so ist das rechtzeitige Erkennen einer
resistenten Erkrankung möglich. Das Auftreten einer
Resistenz der CML in allen Phasen erfordert die Analyse des zu Grunde liegenden molekularen Mechanismus, damit ist eine individualisierte Anpassung der weiteren Therapie möglich. Diese beinhaltet die Optionen Dosiserhöhung von
Imatinib, Wechsel auf ABL-Kinaseinhibitoren der zweiten Generation,
allogene Stammzelltransplantation sowie Teilnahme an einer Therapiestudie. Bei der Auswahl eines alternativen
Tyrosinkinaseinhibitors ist neben der Beachtung des individuell vorliegenden Resistenzmechanismus die Berücksichtigung spezifischer Aktivitätsprofile erforderlich.
Quelle: JournalOnko Zeitschrift online - Ausgabe 03-07. Nikolas von Bubnoff, Justus Duyster, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München.
allogene Stammzelltransplantation
Bei der allogenen Transplantation handelt es sich um eine Form der Stammzelltransplantation, die bei malignen hämatologischen Erkrankungen zum Einsatz kommt. Dabei werden Blutstammzellen von einem Spender zu einem Empfänger übertragen (Spender und Empfänger sind hierbei nicht dieselbe Person).
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Klonale Evolution
Anhäufung von DNA- (Chromosomen-) veränderungen, die zum Fortschreiten der Krankheit (Krankheitsprogression) führt
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Remissionsrate
Prozentualer Anteil von behandelten Patienten, bei denen durch eine spezifische Tumortherapie ein partielles oder komplettes Ansprechen (Remission) erreicht wird
Amplifikation
Herstellung vieler DNA-Kopien von einer Original-DNA- oder RNA-Zielsequenz.
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
allosterisch
Eine bestimme Art von Enzymen: Allosterische Enzyme, aus Proteinuntereinheiten aufgebaute Enzyme, die neben dem aktiven Zentrum sog. allosterische Zentren enthalten.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
IRIS-Studie
Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.
Compliance
Bereitschaft eines Patienten zur Mitarbeit bei diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen, z.B. Zuverlässigkeit, mit der ärztliche Anweisungen befolgt werden.
Aberration
Anomalie bzw. Veränderung
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Interferon
Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Phänotyp
Die genabhängige körperliche Ausprägung von Merkmalen (= äusseres Erscheinungsbild). Siehe auch: Karyotyp.
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Bosutinib
Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.
Follow-up
in Zusammenhang mit klinischen Studien: Nachuntersuchung, Nachbeobachtung
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Rezidiv
Neuauftreten akuter Krankheitszeichen, Rückfall nach einer Remission
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Nested
Bei der nested PCR wird ein bereits amplifiziertes DNA-Fragment ein weiteres mal amplifiziert, und zwar mit einem Primerpaar, das innerhalb des in der ersten Reaktion verwendeten angeordnet ist.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Port
Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.
CCyR
Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
CMR
Complete molecular response (engl.) = vollständiges molekulares Ansprechen bzw. nicht mehr nachweisbare Resterkrankung unterhalb einer technischen Erkennungsgrenze
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
Arm
= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.
MR
Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Klonale Evolution
Anhäufung von DNA- (Chromosomen-) veränderungen, die zum Fortschreiten der Krankheit (Krankheitsprogression) führt
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Remissionsrate
Prozentualer Anteil von behandelten Patienten, bei denen durch eine spezifische Tumortherapie ein partielles oder komplettes Ansprechen (Remission) erreicht wird
Randomisierung
Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.
Randomisierung
Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.
Randomisierung
Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.
Lymphatisches
Gesamtheit der lymphatischen Gewebe wie Lymphknoten, Milz, Thymus, Mandeln, anatomische Grundlage des Immunsystems
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
allosterisch
Eine bestimme Art von Enzymen: Allosterische Enzyme, aus Proteinuntereinheiten aufgebaute Enzyme, die neben dem aktiven Zentrum sog. allosterische Zentren enthalten.
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
Klon
Meist Zellklon gemeint. Gruppe von genetisch identischen Zellen, die alle durch Teilung aus einer einzigen Mutterzelle hervorgegangen sind und identische Merkmale haben
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
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