ASH: Ergebnisse einer Glivec-Interferon-Kombinationsstudie vorgestellt

Vom 28.07.2010, 16:02 | Von Jan Geissler | Drucken

Auf der Jahrestagung der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) werden die Ergebnisse einer in Mannheim durchgeführten Studie, die Glivec mit Interferon kombiniert, vorgestellt. Das Hauptziel der Studie war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination. 68% der Patienten erreichten hierbei ein bedeutsames zytogenetisches Ansprechen.

(Übersetzung aus dem Englischen)

Imatinib (Glivec®) und PEG-Interferon a2a (Pegasys®) Phase I/II Kombinationsstudie in der chronischen Phase der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML)

Andreas Hochhaus, Thomas Fischer, Tim H. Brümmendorf, Claudia Schoch, Martin C. Müller, Kirsten Merx, Tilman Bostel, Ute Berger, Maria-Theresia Rose, Harald Gschaidmeier, Rüdiger Hehlmann. III.Med.Klinik, Klinikum Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, Germany; Med.Klinik III der Universität, Mainz, Germany; Med.Klinik II der Universität, Tübingen, Germany; Med.Klinik III, Klinikum Grosshadern der Universität, München, Germany; Hoffmann La Roche AG, Grenzach- Wyhlen, Germany; Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, Germany

Interferon a (IFN) und Imatinib sind wirksam in der Behandlung der CML; synergistische Effekte beider Präparate wurden in vitro gezeigt. Imatinib hemmt selektiv die Proliferation von BCR-ABL-positiven Zellen. IFN hat sowohl antiproliferative als auch immunmodulierende Eigenschaften. Das Anhängen eines 40 kDa verzweigten Polyethylenglycolmoleküls an IFN a2a resultiert in einem neuen IFN mit verzögerter Absorption und verlängerter Halbwertszeit, welches einmal wöchentlich verabreicht werden kann. Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Imatinib and pegyliertem IFN a2a (PEG-IFN, Pegasys) wurde eine Phase I/II Studie mit 32 Philadelphia Chromosom positiven Patienten mit CML in der chronischen Phase durchgeführt (Pat., 22 m, 10 w; Alter im Median 41, Spanne 21-70 Jahre), rekrutiert innerhalb von 6-355 Tagen (Median 82) nach Diagnose. 21 Pat (62%) hatten ein geringes Risiko entsprechend dem IFN-Score.
Das Hauptziel war die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von PEG-IFN (subkutan) einmal wöchentlich, kombiniert mit Imatinib (oral) einmal täglich. Sekundäre Ziele waren die Exploration der hämatologischen, zytogenetischen, und molekularen Ansprechraten. Nach einer zweiwöchigen Monotherapie mit Imatinib wurde mit PEG-IFN kombiniert und dies einmal wöchentlich über 8 Wochen gegeben. Die Dosis wurde bei toxischen Erscheinungen nach einem vorher festgelegten Schema adjustiert.
Die Kohorten setzten sich zusammen aus

400 mg Imatinib +90 mg PEG-IFN (n=7)
400 mg Imatinib +180 mg PEG-IFN (n=6);
300 mg Imatinib +90 mg PEG-IFN (n=4);
300 mg Imatinib +180 mg PEG-IFN (n=8).
Monotherapie mit 400 mg Imatinib über 6 Wochen, 300 mg ab Tag 43 kombiniert mit 180 mg PEG-IFN über 8 Wochen.

Wirksamkeit:
Innerhalb der Studienperiode von 10 Wochen (Kohorten 1-4) oder 14 Wochen (Kohorte 5) erreichten 30/32 Patienten (94%) eine komplette hämatologische Remission, bei 19/28 (68%) kam es zu einer bedeutsamen zytogenetischen Antwort (Ph+ kleiner 35%), bei acht (29%) vollständig. Die Quotienten BCR-ABL/ABL, bestimmt durch quantitative RT-PCR, erreichte im Median den Wert von 4.6% (Spanne 0.06-96). Ein Patient starb an einer Myeloblastenkrise 9 Wochen nach Beginn der Imatinibtherapie.

Toxizität:
Grad 1/2 nicht-hämatologische Toxizität war häufig und beinhaltete grippeartige Symptome/Müdigkeit, Hautausschlag und Durchfall. Grad 3 nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren in 5 Patienten beobachtet worden und setzten sich zusammen aus grippeartigen Symptomen, Knochenschmerz, Transaminasenerhöhung, Pharyngitis, und unspezifische Kolitis. Grad 3 Leukopenie trat in 9 Pat. auf, Grad 3/4 Neutropenie in 4 bzw. 3 Pat., Grad 3 Thrombopenie in 2 Fällen. Grad 3/4 Zytopenien wurden bei insgesamt 13/32 Pat. beobachtet (40.6%; 4/7 in Kohorte 1, 3/6 in Kohorte 2, 1/4 in Kohorte 3, 4/8 in Kohorte 4, und 1/7 in Kohorte 5). Während der Studienperiode erhielten die Patienten 71% der geplanten PEG-IFN Dosis und 95% der Imatinib Dosis. Innerhalb der Kohorten betrugen die verabreichten Dosen PEG-IFN bzw. Imatinib jeweils im Median:

63% und 100%
56% und 95%
88% und 100%,
69% und 100%,
100% und 100%.

Schlußfolgerung:
Die Kombinationsbehandlung mit Imatinib und PEG-IFN ist machbar und resultiert in hohen hämatologischen und zytogenen Ansprechraten. Vorherrschende dosisbegrenzende toxische Effekte sind die Zytopenien, welche jedoch weniger gehäuft auftreten, wenn die Therapie mit PEG-IFN erst nach mindestens sechswöchiger Monotherapie mit Imatinib begonnen wird, um die Wiederherstellung der Ph neg. Hämatopoese zu ermöglichen. Die Kombination von Imatinib, 400 mg/Tag und PEG-IFN, 90 mg/Woche, 6 Wochen später einsetzend, mit individueller Dosissteigerung bis auf 180 mg/Woche wird für weitere Studien vorgeschlagen.

Quelle: Abstract Nr. 616 von der Seite 'Abstracts-On-Line' der ASH-Jahrestagung 2002

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Proliferation

Vermehrung von Zellen

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Hämatopoese

Blutbildung

Monotherapie

Behandlung mit nur einem Medikament

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

Myeloblasten

Myeloblasten sind Vorläuferzellen von Leukozyten. Sie sind die unreifsten morphologisch identifizierbaren Zellen der myeloischen Zellreihe im Knochenmarksausstrich.

Blastenkrise

Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.

Transaminase

Als Aminotransferasen, oder nach alter Nomenklatur Transaminasen, bezeichnet man die zur Gruppe II der EC-Klassifikation gehörigen Enzyme, die den Austausch von Aminogruppen zwischen Aminosäuren und α-Ketosäuren katalysieren. Erhöhungen dieser beiden Enzyme deuten in der Regel auf Veränderungen bzw. Krankheiten im Bereich der Leber hin.

Neutropenie

Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut - bestimmter weißer Blutzellen, die besonders für die Abwehr gegen Bakterien und Pilze wichtig sind

Leukopenie

Zustand mit zu wenig Leukozyten im Blut

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

Absorption

Aufnahme von Medikamenten in die Blutbahn

Interferon

Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.

Absorption

= die Aufnahme von Substanzen (z.B. Medikamenten) in eine Zelle oder ein Gewebe. Synonym zu Resorption.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Zytopenie

Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.

subkutan

unter die/der Haut

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

Symptom

Krankheitszeichen (griechisch Zufall, Begebenheit, Begleiterscheinung)

Phase I

Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Kohorte

Gruppe von Patienten mit vergleichbaren Symptomen oder anderen Gemeinsamkeiten, die über eine bestimmte Zeitspanne beobachtet werden.

RT-PCR

Reverse Transcriptase-PCR (RT-PCR). Isolierte mRNA wird zunächst mit der reversen Transkriptase in cDNA umgeschrieben, die dann als Ausgangspunkt für die Amplifikation dient.

Grad 1

geringe Nebenwirkungen.

Grad 3

starke Nebenwirkung, Unterbrechung der Therapie oftmals notwendig

Glivec

Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.

oral

Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

IFN

Interferon

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).

Tyrosinkinase-Domäne

Die Tyrosinkinase-Domäne liegt auf der intrazellulären Seite und wird, im Gegensatz zu anderen Proteinkinasen, in dieser Familie durch eine eingeschobene Sequenz zweigeteilt.

Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Blastenkrise

Transaminase

Chromosomen

Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.