Auf der EHA-Tagung in Stockholm wurden die aktuellen Daten der Phase-I/II-Studie mit AMN107, dem potentiellen
Glivec-Nachfolger von Novartis, vorgestellt. Es wurden 78
Glivec-
resistente CML-Patienten und 20 ALL-Patienten behandelt.
AMN107 ist ein neuer
BCR-ABL-Hemmer, der in vitro 10-50fach stärker als
Glivec wirkt und auch die meisten bekannten
BCR-ABL-
Mutationen angreift. Insgesamt nahmen 98 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 61 Jahren (15-83 Jahre) an der Studie teil, davon 20 Patienten mit ALL und und 78 mit
Glivec-
resistenter CML. Von den 78 CML-Patienten waren 12 in
chronischer Phase, 47 in
akzelerierter Phase und 19 in
Blastenkrise. Die Dosen variierten von 50mg/Tag bis 1200mg/Tag, wobei zwei Drittel der Patienten eine Dosis von mindestens 800mg erhielten (täglich 6x 50mg, 5x 100mg, 7x 200mg, 8x 400mg, 3x 600mg, 14x800mg, 9x 1200mg, und zweimal täglich 17x 400mg, 10x 600mg). Die Dosiseskalationsstudie fand keine maximale verträgliche Dosis von AMN107, da selbst die sehr hohe 1200mg-Dosis toleriert wurde. Das Medikament zeigte eine Halbwertszeit von 16 Stunden. Eine zweitägliche Dosis von 400mg zeigte eine um 50% erhöhte
Bioverfügbarkeit als eine eintägliche Dosis von 800mg.
Unter den Nebenwirkungen waren
Thrombozytopenie, Hautausschlag, erhöhte Leberwerte,
Knochenmarkaplasie,
Pankreatitis, Ermüdung und subdurale Blutergüsse. Die Behandlungsdauer variierte zwischen 2 und 267 Tagen.
28 der 35 CML-Patienten (80%) in
akzelerierter Phase sprachen auf die Therapie an, und sieben kehrten in die
chronische Phase zurück. 12 von 28 Patienten sprachen zytogenetisch an, davon 8 komplett. In
myeloischer Blastenkrise sprachen 8 von 18 Patienten an, davon kehrten 5 in
chronische Phase zurück und 3 zeigten komplette hämatologische Antworten.
Eine bei 38 Patienten durchgeführte Mutationsanalyse zeigte 10 verschiedene
Mutationen bei 17 Patienten: 4x G250E, 4x M351T, 2x E355G, und jeweils einmal E459Q, Y253F, F317L, F359V, T315I, M244V und E255K. 14 der 17 Patienten mit
Mutationen sprachen auf AMN107 an.
Übersetzung EHA-Abstract Nr. 0386: AMN107, A NOVEL AMINOPYRIMIDINE INHIBITOR OF
BCR-ABL, HAS
SIGNIFICANT ACTIVITY IN
IMATINIB-RESISTANT CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML). Giles, Ottmann, Cortes, Wassmann, Bhalla, Jones, Hochhaus, Kantarjian et al.
Knochenmarkaplasie
Zellreifungs- u. Zellteilungshemmung (Maturations- bzw. Divisionsarrest) aller Knochenmarkzellen (= Knochenmarkblockade, -sperre) mit Verminderung der zellulären Anteile des blutbildenden Knochenmarks unter die Norm, verbunden mit Panzytopenie im peripheren Blut.
Bioverfügbarkeit
Pharmakologische Meßgröße für den Anteil eines Stoffes, der unverändert im Blutkreislauf zur Verfügung steht. Sie gibt an, wie schnell und in welchem Umfang der Wirkstoff eines Arzneimittels resorbiert wird und am Wirkort zur Verfügung steht.
Thrombozytopenie
Mangel an Blutplättchen (Thrombozyten), kann eine Blutungsneigung mit kleinfleckigen Blutungen in Haut und Schleimhäuten oder in Organen hervorrufen
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Pankreatitis
Pankreas (von griech. pánkreas) ist die Bauchspeicheldrüse, Pankreatitis eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Knochenmark
Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Zytopenie
Zellzahlverminderung im Blut. Je nach dem, welcher Zelltyp verringert ist, spricht man auch von z.B. Leuko-, Granulo-, Lympho-, Mono-, Erythro- oder Thrombozytopenie.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Glivec
Imatinib wird unter dem Handelsnahmen Glivec (Hersteller Novartis) vertrieben.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Leber
Die Leber (griech. Hepar) ist das zentrale Organ des gesamten Stoffwechsels. Zu den wichtigsten Funktionen gehören die Produktion lebenswichtiger Eiweißstoffe wie z. B. Gerinnungsfaktoren, die Verwertung von Nahrungsbestandteilen, die Galleproduktion und damit einhergehend der Abbau und Ausscheidung von Stoffwechselprodukten, Medikamenten und Giftstoffen. Nährstoffe, die aus dem Darm ins Blut aufgenommen werden, gelangen zur Leber und werden dann von dieser je nach Bedarf ans Blut abgegeben oder aus dem Blut entfernt. Sie ist maßgeblich für die Umsetzung von Medikamenten verantwortlich.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
APL
Akute Promyelozytenleukämie
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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