Glivec ist mit seinem Wirkstoff Imatinib eine molekulare Therapie, die ein bestimmtes für CML typisches Fusionsprotein sehr selektiv hemmt. Imatinib hat seine Wirksamkeit in der Behandlung der CML besonders in chronischer Phase demonstriert; auch die Langfristdaten seit Beginn der klinischen Verwendung 1998 sind vielversprechend. Auch bisher spielen Resistenzen gegen Imatinib in den klinischen Ergebnissen nur eine untergeordnete Rolle. Für die Minderheit der Patienten, die auf Imatinib nur unzureichend ansprechen oder eine Resistenz erleiden, sowie für Patienten in fortgeschritten Krankheitsphasen müssen jedoch Behandlungsstrategien entwickelt werden. Ein aktueller Artikel im Fachmagazin "Leukemia" von Prof. Hochhaus und Dr. La Rosée vom Klinikum in Mannheim gibt einen Einblick in die aktuelle Forschung.

Auszüge aus dem Artikel
(Übersetzung von Auszügen aus dem Englischen)

Imatinib ist eine molekulare Therapie, die das onkogene Fusionsprotein BCR-ABL hemmt, welches für die CML typisch ist. Die selektive Hemmung der Aktivität von BCR-ABL durch Imatinib hat seine Wirksamkeit in der Behandlung der CML besonders in chronischer Phase demonstriert. Einige Patienten jedoch, insbesondere jene in fortgeschritten Phasen der Krankheit, sind gegen Imatinib resistent oder erleiden einen Rückfall. Rückfälle unter Imatinib treten häufig nicht nur mit erneuter BCR-ABL-Kinaseaktivität auf, sondern könnte auch einen von BCR-ABL unabhängigen und damit Imatinib nicht zugänglichen Krankheitsfortschritt beinhalten. Ergebnisse von Phase 2/3-Studien legen nahe, dass Resistenzraten mit dem Stadium der Krankheit und mit den Überwachungskenngrößen - hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen - in Beziehung stehen. Diese Beobachtungen und kürzlich durchgeführte Studien mit Imatinib, verbunden mit einem gesteigerten Verständnis der molekularen Mechanismen der Resistenzentwicklung, bilden die logische Grundlage der Ansätze, Resistenzentwicklungen in der CML-Therapie zu vermeiden und zu überwinden. Zur Vermeidung einer Resistenzbildung ist eine frühe Diagnose und ein unmittelbarer Therapiebeginn mit angemessener initialer Dosis essentiell. Die Resistenzsteuerung könnte therapeutische Massnahmen wie Dosiserhöhung zur Erreichung einer individuell optimalen Höhe, Kombinationstherapien und Therapieunterbrechung einschließen.


Aktuelle klinische Ergebnisse

Die klinische Verwendung von Imatinib begann im Juni 1998 und es wurde seitdem klar, dass Resistenzen gegen Imatinib in den klinischen Ergebnissen nur eine untergeordnete Rolle spielt. Nur eine Minderheit der CML-Patienten in chronischer Phase und ein substantieller Anteil der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der Krankheit sind anfangs gegenüber einer Imatinib-Therapie resistent oder verlieren über Zeit das Ansprechen auf Imatinib. So erreichten von Patienten der IRIS-Studie, die direkt ohne Vortherapie mit Imatinib behandelt wurden, nach 18 Monaten nur 5% keine komplette hämatologische Remission (CHR) und nach 24 Monaten nur 12% keine zytogenetische Remission (MCR). Ganze 39% der neu diagnostizierten CML-Patienten in chronischer Phase erreichten mindestens eine Reduktion der BCR-ABL-Zellen um 3 Logstufen (= RT-PCR kleiner 0,1%). Ausnahmslos alle (100%) dieser Patienten waren nach 24 Monaten noch progressionsfrei. Weniger als 5% konnten sogar eine komplette PCR-Negativität (bei einer Sensitivität von 1:1.000.000) erreichen. 


Beobachtung der Resterkrankung

Regelmäßig alle sechs Monate sollte eine zytogenetische Untersuchung zur Feststellung klonaler Veränderungen selbst im Falle des Erreichens einer kompletten zytogenetischen Remission durchgeführt werden. 

Sobald ein zytogenetisches Ansprechen vorliegt, kann die minimale Resterkrankung mit der PCR als molekulare Methode festgestellt werden. Die nested PCR kann dabei eine einzige positive Zelle in einer Million normaler Zellen feststellen. Die Autoren empfehlen, die quantative und nested PCR auf peripheres Blut alle 3 Monate durchzuführen.

Im Falle einer vermuteten Resistenz kann die Reaktivierung der BCR-ABL-Kinaseaktivität durch eine Messung von CRKL oder Stat5 festgestellt werden. Eine Amplifikation des BCR-ABL-Gens kann durch eine FISH-Untersuchung (interphase fluorescence in situ hybridization) festgestellt werden. Soweit bei Verlust einer hämatologischen Remission Mutationen vermutet werden, können bestimmte Mutationen mit spezifischen PCR-Methoden nachgewiesen werden, die die Autoren genauer beschreiben. Die Kenntnis des genauen Mutationstyps ist für die Einschätzung des Risikos sowie der weiteren Therapiewahl wichtig.


Strategien zur Resistenzbehandlung

Die Autoren diskutieren verschiedene Arten, dem Auftreten von Resistenzen entgegenzutreten. Dosiserhöhungen können in bestimmten Fällen erfolgsversprechend sein, aber auch die Unterbrechung der Imatinib-Therapie hat teilweise zum Erfolg geführt, um einem Imatinib-resistenten Zelltyp den Überlebensvorteil gegenüber unmutierten CML-Zellen zu nehmen. 

Kombinationstherapien von Glivec mit zytotoxischen Wirkstoffen, Interferon (wegen des immunstimulativen Effekts), anderen Signalübertragungshemmern (z.B. FTI) oder molekularen Wirstoffen (z.B. Heat Shock Proteine HSP90 und HSP60/Geldanamycin) werden als dritte Alternative momentan in verschiedenen klinischen Studien untersucht, z.B. in der deutschen CML-Studie IV. Ob Resistenz- und Rückfallsraten mit Kombinationstherapien langfristig minimiert werden können, werden jedoch erst laufende Studien langfristig zeigen.

Bei jungen Patienten mit kompatiblen Spendern ist die Stammzelltransplantation weiterhin eine wichtige Therapieoption bei unzureichendem Ansprechen oder Resistenz gegen Imatinib.


Behandlung bei minimaler Resterkrankung

Auch wenn nur 5% der Imatinib-Patienten der IRIS-Studie eine komplette PCR-Negativität erreichten, stellt sich die Frage der Fortführung der Imatinib-Therapie. Die Autoren empfehlen hierbei die Fortführung einer Hemmung von BCR-ABL durch Imatinib mit begleitender molekularer Diagnostik. Zukünftige Studien werden Aufschluß über die Dauer der Therapie zur Erhaltung einer molekularen Remission geben. Langfristig glauben die Autoren jedoch, dass langfristige Therapien wahrscheinlich Kombinationstherapien mit zytotoxischen Wirkstoffen oder Wirkstoffen, die mehrere verschiedene Stellen des BCR-ABL-Signalübertragungswegs angreifen, einschließen werden.


Quelle:
"Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance". Leukemia (2004) 1–11, Prof. A. Hochhaus and Dr. P. La Rosée, III Medizinische Klinik, Fakultät für Klinische Medizin Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim (pdf, englisch)

Übersetzung durch Jan, ohne Gewähr.