Gruppe CML Allianz 2017 1024

Bereits zum dritten Mal fand am 24. und 25. März 2017 das Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz und das Studientreffen der Deutschen CML-Studiengruppe mit mehr als 200 Teilnehmern in Weimar statt. Die Deutsche CML-Allianz vereint niedergelassene Hämatologen und Onkologen, Krankenhäuser, Universitätskliniken, diagnostische Labore und Patientenvertreter mit dem gemeinsamen Ziel, den mehr als 12.000 CML-Patienten im Land die derzeit besten Therapiemöglichkeiten anzubieten und diese weiter zu verbessern. Die auf dem Treffen anwesenden Patientenvertreter berichten in diesem Artikel über die Diskussionen und Präsentationen bei diesem Treffen.

Vortreffen der Patientenvertreter

Im Vorfeld der eigentlichen Veranstaltung trafen sich 11 Patientenvertreter zu einem gemeinsamen Meeting. Bei seiner Begrüßung betonte Prof. Andreas Hochhaus, dass die Patientenvertreter ein fester und wichtiger Bestandteil der CML Allianz sind, die er mit großer Freude in Weimar willkommen heißt. Jan Geißler gab einen Überblick über den Status Quo der CML-Forschung und bereitete die Patientenvertreter auf die nachfolgenden Vorträge des Jahrestreffens vor. Weitere Themen des Meetings waren Projekte der Patientenvertreter sowie die Vorbereitung des diesjährigen Welt-CML-Tages am 22.09.

PatientenvertreterCMLAllianz2017 1024

Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz

Bei 90% der CML Patienten verläuft die Therapie optimal. 10% der Patienten sprechen jedoch nicht gut, in seltenen Fällen sogar schlecht auf die Behandlung an. Ein Ziel der Deutschen CML Allianz ist es, diesen Patienten genau wie allen anderen die bestmögliche Versorgung zu ermöglichen. Etwa ein Viertel der neu diagnostizierten CML-Patienten wird in Deutschland in Erstlinienstudien behandelt. Viele Patienten erhalten in klinischen Studien Zugang zu innovativen Therapieformen.

Es gibt aktuell ca. 30 klinische Studien und nicht-Interventionelle Studien (Beobachtungsstudien), die in Deutschland von Seiten der CML-Studiengruppe und der Industrie durchgeführt werden oder in Kürze starten. In den folgenden Abschnitten werden die  aus unserer Sicht interessantesten Vorträge über Stand und Ergebnisse zusammengefasst. Eine laufend aktualisierte Übersicht über klinische Studien findet sich unter http://www.leukaemie-online.de/studien.

Therapiestop

Von der größten CML-Therapiestopstudie EUROSKI wurde eine erste Auswertung von 755 Patienten präsentiert. Insgesamt konnten von den Patienten, die bereits 36 Monate beobachtet wurden etwa die Hälfte (47%) die Therapie erfolgreich absetzen, während die andere Hälfte nach Überschreiten der MMR (BCR-ABL >0.1%) wieder beginnen mußten. Die Mehrheit derer, bei denen der Stopversuch nicht funktionierte, erfuhren den Anstieg der Werte bereits in den ersten 6 Monaten. Es gab aber auch einige Patienten, bei denen der Wiederanstieg erst über 30 Monate nach Therapiestop erfolgte, woraus geschlossen werden kann, dass eine dauerhafte Beobachtung der molekularen Resterkrankung, anfangs alle 4-6 Wochen, später mindestens einmal im Vierteljahr, erforderlich ist. Die Empfehlungen der Frequenz der PCR-Tests wird unter Experten noch diskutiert und wird, so war zu hören, in der noch 2017 erscheinenden Expertenempfehlung des European LeukemiaNet veröffentlicht. Von den Patienten in der Studie, deren Therapiestop fehlschlug, sprachen alle wieder auf die Therapie an und keiner erlitt eine Progression. Ob dies allerdings auch bei nachlässiger PCR-Beobachtung außerhalb von Studien so sei, wurde debattiert - von einem laxen Umgang mit der Verlaufskontrolle nach Therapiestop wurde daher einhellig abgeraten. Interessant war noch, dass als prognostischer Faktor für einen erfolgreichen Stop die Dauer der molekularen Remission (MR4, BCR-ABL kleiner oder gleich 0.01%) zu gelten scheint - je länger, desto wahrscheinlicher kann ein Patient erfolgreich absetzen. Die Zeit der Therapie arbeitet also für einen erfolgreichen Stopp. Die Substudien zu EUROSKI, die sich mit den Mechanismen des Immunsystems und den Prognosefaktoren für Therapiestopps auseinandersetzen, laufen, werden aber noch einige Zeit in Anspruch nehmen.

Eine neue Stop-Studie wird in den nächsten Wochen mit der Rekrutierung beginnen: ENDURE, eine randomisierte Phase II Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von pegyliertem Interferon bei Erhaltung einer tiefen molekularen Remission nach Absetzen der TKI-Therapie untersuchen soll. (Diese wird in Kürze in unserem CML-Studienregister unter http://www.leukaemie-online.de/studien gelistet).

Bosutinib

Im Dezember beim ASH wurde die Phase-III-Erstlinienstudie BFORE (Bosutinib trial in First line chrOnic myelogenous leukemia tREatment), in der Bosulif in einer niedrigerer Dosis (400mg statt den in der Zulassung für die Zweitlinie festgelegten 500mg/Tag) mit Imatinib als Standardtherapie verglichen wird. Die Studie hat gezeigt, dass die 400mg-Dosis von Bosulif in Bezug auf Erreichen einer MMR in 12 Monaten in Erstlinientherapie Imatinib überlegen ist. Gleichzeitig konnten die Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt durch die niedrigere Dosis und das “Einschleichen” der Therapie reduziert werden. Die Studie könnte zum Schritt in Richtung Erstlinienzulassung von Bosutinib in der CML mit niedrigerer Dosis führen.

 Vor diesem Hintergrund untersucht die BODO-Studie (Bosutinib Dose Optimization Study) nun auch die Dosierung von Bosutinib in Zweitlinie hinsichtlich Ansprechen und Nebenwirkungen.

Asciminib (ABL001)

Der neue Tyrosinkinaseinhibitor ABL001 (Asciminib) wird derzeit noch im Rahmen einer Phase-I-Studie getestet. Asciminib ist der erste allosterische BCR-ABL-Inhibitor, d.h. er bindet an eine andere Stelle des BCR-ABL-Kinasedomäne als die zugelassenen fünf Tyrosinkinasehemmer (TKI), und überwindet daher die Mutationen, die Resistenzen gegen die bisherigen TKI erzeugen (auch T315I). Insbesondere durch die Kombination mit anderen TKIs soll so ein deutlich verringertes Risiko von Resistenzen erreicht werden, da durch die unterschiedlichen Angriffspunkte eine auftretende Mutation, die gegen einen der beiden TKIs resistent ist, jeweils durch den anderen TKI unterdrückt wird.

Die bisherigen Ergebnisse dieser frühen Studie mit mehreren Monotherapie- und Kombinationsarmen sind vielversprechend - einige Patienten zeigten ein sehr gutes Ansprechen, manche sprachen jedoch auch kaum an. Dies ist nicht überraschend, da es sich meist um stark vorbehandelte Patienten mit geringem Ansprechen auf andere TKIs handelt; viele Patienten waren im fortgeschrittenen Stadium der CML bis hin zur Blastenkrise. Am häufigsten treten als Nebenwirkung erhöhte Pankreas-Enzym-Werte bis hin zur Pankreatitis auf. Die nun voraussichtlich empfohlene Dosis von 2x20mg bis 2x40mg ist jedoch im Vergleich zur höchsten Dosis im Rahmen der Dosiseskalation (2x200mg) deutlich geringer. Derzeit ist eine randomisierte Phase-III-Studie zur Überprüfung von Asciminib als Drittlinienmedikament geplant. Auf dem Studientreffen wurden zusätzlich noch mögliche akademisch-geführte Studien (investigator initiated studies) mit verschiedensten Vergleichsarmen und TKI-Kombinationen sowie in Erstlinientherapie zum “Beschleunigen” einer Remission in Richtung eines Therapiestopps diskutiert. Unabhängig davon, welche Studienideen umgesetzt werden, wird die Zulassung von Asciminib also weiter vorangetrieben.

Neue Therapieansätze

Aktuell laufen Phase-I-Studien zur Kombination von Ruxolitinib (Jakavi) mit Nilotinib (Tasigna) (CoRNea-Studie) sowie Nivolumab (Opdivo) mit Dasatinib (Sprycel) (Studie CA180-373) für die Behandlung bei Resistenzen oder Intoleranzen. Die Zwischenauswertungen fielen gemischt aus, daher ist eine Zukunft dieser Ansätze in der Therapie der CML sehr fraglich.

Prof. Dr. Daniela Krause (Georg-Speyer-Haus, Institut für Tumorbiologie und experimentelle Therapie Frankfurt) hat neue Ideen für Studien vorgestellt, die die Rolle des Immunsystems bei der Bekämpfung der CML und die sogenannten leukämischen Stammzellen in den Fokus nehmen. Eine geplante Studie (NICHEPATH) kombiniert TKI mit der Gabe von Teriparatid (ein Fragment des körpereigenen Parathormons), das bereits bei der Behandlung der Osteoporose im Einsatz ist. Eine weitere Studienidee ist die Kombination von Ponatinib mit Fibronectin.

Endauswertung CML-Studie IV

Auch wurden beim Treffen die 10-Jahres-Daten der CML-IV-Studie gezeigt. Mit 1551 Patienten ist die CML-Studie IV die zurzeit größte laufende randomisierte Studie zur Therapieoptimierung bei chronischer myeloischer Leukämie (CML). Die CML-Studie IV randomisierte Imatinib 400 mg/Tag, Imatinib 400 mg/Tag in Kombination mit Interferon alpha, Imatinib 400 mg/Tag in Kombination mit Cytarabin und Imatinib-Hochdosis 800 mg/Tag. Wesentliche Ziele sind die Optimierung des zytogenetischen und molekularen Ansprechens und des Überlebens bei CML. Die Rekrutierung der CML-Studie IV wurde Ende März 2012 abgeschlossen. Seither läuft die 5-jährige Nachbeobachtungsphase, die nun beendet ist. Ingesamt zeigte sich ein 10-Jahres-Gesamtüberleben von 84%, eine MMR erreichten 89%, eine MR4 81% und eine MR4.5 72%. Patienten erreichten unter Imatinib-800mg eine signifikant höhere MMR-Rate und auch früher eine tiefe molekulare Remission (MR4). Komorbiditäten hatten einen Einfluss auf das Gesamtüberleben der CML-Patienten. In einer Untersuchung zum Einfluss der Versorgungseinrichtungen auf die Prognose der CML-Patienten wurde ein Überlebensvorteil für Patienten, die in Universitätskliniken betreut wurden, festgestellt. Vermutet wurde hierbei, dass Patienten in universitären Zentren früher Zugang zu Zweitgenerationsmedikamenten erhielten, wenn diese aufgrund von mangelndem Ansprechen auf Imatinib erforderlich waren.

Diagnostik

Die Bestrebungen zur Standardisierung der Labore für die PCR nach “International Scale” schreitet weiter voran, um die vergleichbare, sensitive Messung der molekularen Resterkrankung für alle CML-Patienten zu ermöglichen. Weiterhin wurden beim Treffen die digitale PCR und Next Generation Sequencing (NGS) diskutiert. NGS wird derzeit in vielen Laboren eingeführt und wird voraussichtlich in wenigen Monaten routinemäßig bei der Mutationsanalyse verwendet werden, was die Erkennung auch von Low-Level-Mutationen (welche in dem untersuchten Genmaterial nur einen geringen Anteil haben) deutlich verbessert.

Aktivitäten von Patientenvertretern und CML-Allianz

Beim Bericht der CML Allianz zu ihren Aktivitäten stießen die 2 Präsentationen über Projekte der Patientenvertreter von Jan Geissler und Cornelia Borowczak auf positive Resonanz. Darin wurde über die von CML-Patienten durchgeführte Therapietreue-Studie, die Patienteninformationen zu Imatinib-Generika (Webinar, Fachartikel), die CML-Studiendatenbank von Leukämie-Online, die EUPATI-Informationen zu Forschung und Entwicklung sowie in Vorbereitung befindliche Projekte zur PCR-Patienteninformation sowie zum Therapiestop berichtet.

Über die Deutsche CML-Allianz

CML Allianz LogoDie Deutsche CML-Allianz ist eine Plattform, die das Ziel hat, die optimale Versorgung von CML-Patienten überall in Deutschland zu erreichen. Die Allianz vereint niedergelassene Hämatologen und Onkologen, Krankenhäuser, Universitätskliniken, diagnostische Labore und Patientenvertreter mit dem gemeinsamen Ziel,

  • den Zugang zu klinischen Studien in Praxen und Kliniken deutschlandweit zu erleichtern
  • Ärzte und Studienmitarbeiter/innen weiterzubilden und enger zu vernetzen
  • Die vielseitigen Aktivitäten von CML-Patientenvertreter zu unterstützen
  • Die Wirksamkeit der fortschrittlichsten Labordiagnostik voranzutreiben durch Standardisierung, Harmonisierung der Befundformate und Erleichterung der Befundinterpretation

Die Deutsche CML Allianz bietet Fortbildungsveranstaltungen wie regionale Symposien, Sitzungen bei der Jahrestagung der DGHO, GCP-Kurse und Workshops für Studienpersonal sowie Patiententage und Patientenvertreter-Treffen an. Wer Interesse an solchen Veranstaltungen hat, findet die Termine auf http://www.cml-allianz.de/ukjm/Veranstaltungen.html

Das nächste bundesweite Symposium der Deutschen CML-Allianz wird im Rahmen des DGHO-Kongresses am 29.9.2017 in Stuttgart stattfinden, das nächste Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz am 20-21. April 2018. Das nächste Leukämie-Online-Treffen wird vermutlich mit Unterstützung der Deutschen CML-Allianz am Wochenende des Welt-CML-Tags vom 22.9.2017 stattfinden - der Termin wird demnächst bekannt gegeben.

Die Deutsche CML-Allianz wird durch die Firmen Novartis, BMS, Pfizer und Incyte finanziell unterstützt, wobei die inhaltliche und wissenschaftliche Unabhängigkeit unter Leitung der Universitätsklinik Jena und einer multidisziplinären Leitgruppe gewahrt wird.

Bericht von: Jonathan, Cornelia, Bernhard, Jutta, Claudia, Hugo, Thomas, Anna und Jan

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